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她的“高胆固醇血症”究竟从何而来？
撰文| 姚雨婷 喻雕
溶血性贫血（hemolytic anemia，HA）是指红细胞在血液循环中被破坏的速度超过了骨髓的生成速度，导致血液中红细胞数量减少，从而引发贫血，通常是由免疫系统异常、遗传性疾病、感染或某些药物因素引起（如表1）。
表1 溶血性贫血的常见病因
溶血性贫血可导致组织缺氧，影响各个器官的功能，引发并发症（如胆红素增高引起的胆结石），严重的溶血性贫血可能导致心脏负担加重，甚至心力衰竭[1]。因此，积极寻找溶血性贫血的病因对于溶血性贫血的治疗和预后至关重要。
笔者在临床检验工作中曾遇到过一个“患者因长期溶血性贫血四处求医，但诊断不明、治疗效果差”的案例，具体案例经过如下。
案例经过
患者女，14岁，1年前因“腹痛”住院，住院期间发现贫血、脾大，伴血小板轻度减少，予以输血等对症支持治疗后出院。8个月前在当地医院就诊复查，发现仍有贫血、脾大、血小板减少，未予以重视并出院。
3天前，患者因“双下肢皮肤出现瘀点、瘀斑”来我院皮肤科就诊，诊断“过敏性紫癜”，予以糖皮质激素等对症治疗，效果不佳，且再次发现患者贫血、血小板减少、脾大，经血液科会诊后，以“溶血性贫血”收入血液内科。
体格检查
BP 82/55mmHg，贫血貌，双下肢皮肤见散在分布的粟粒至绿豆样大小瘀点、瘀斑，无破溃及渗出，压之不褪色。左肋缘下1cm可触及脾脏。
实验室检查
WBC 4.30×109/L、RBC 2.14×1012/L ↓、Hb 55g/L ↓、PLT 102×109/L ↓、MCV 101.4fL ↑、MCH 25.7pg、MCHC 253g/L ↓、MPV 13.1fL ↑、Ret% 7.82% ↑、TBIL 24.3μmol/L ↑、DBIL 5.5μmol/L ↑、IBIL 18.8μmol/L ↑、TC 6.5mmol/L ↑、coombs试验（阴性）。
骨髓涂片
有核细胞增生活跃，粒/红=1.65:1，可见少量球形红细胞、口型红细胞，大血小板易见。流式细胞学检查未见异常，地贫基因检测 阴性，叶酸、维生素B12、铁蛋白均正常。
骨髓涂片
10×100，瑞氏-吉姆萨染色
患者被诊断为“溶血性贫血”和“高胆固醇血症”，并予以输血和他汀降脂治疗，但发现胆固醇下降不明显。患者溶血性贫血的原因究竟是什么？为什么会出现高胆固醇血症但降脂效果差？
案例分析
临床反馈：该患者饮食清淡，年纪轻轻，为什么会出现高胆固醇血症且使用阿托伐他汀钙片治疗后未见胆固醇检测结果下降呢？是不是检验科检测错误？
检验科当班人员查看当天胆固醇室内质控的结果和仪器的状态，均正常在控；再次核对标本性状，发现标本为淡黄色清亮的血清，为正常标本性状。
将外周血涂片拿出，再次行显微镜检查发现：外周血有少量口型红细胞和大血小板。
外周血涂片
10×100，瑞氏-吉姆萨染色
经与临床沟通后，考虑“谷固醇血症”可能性大，建议做基因检测。20天后，全基因外显子测序结果回示：患者ABCG5基因突变阳性。再次深入详细询问，发现患者的父亲也一直都有轻微的贫血病史，且患者的父母同时也做了基因检测。
患者及其父母全基因组外显子测序结果
结合患者反复溶血性贫血和脾大的病史、血液学检查结果和基因检测结果，综合分析考虑，患者最终被诊断为“谷固醇血症”。
并将阿托伐他汀钙片更换为依折麦布片（10mg po qd）进行降胆固醇治疗，同时嘱咐患者减少日常饮食中植物固醇的摄入（如橄榄油、蔬菜、小麦、海鱼、海带及坚果、巧克力等）。
谷固醇血症的概念、发病机制
谷固醇血症（Sitosterolemia）通常被称为植物固醇血症或豆固醇血症（phytosterolemia），是一种罕见的常染色体隐性遗传的脂质代谢异常疾病。
谷固醇血症的致病基因为ATP结合盒（ATP binding cassette，ABC）转录体家族的两个成员——ABCG5和ABCG8的纯合突变或复杂杂合突变。这两个基因编码固醇的外转运体Sterolin-1和Sterolin-2蛋白主要位于肠道细胞的顶膜和胆管的小管膜，形成异源性二聚体后发挥调节固醇代谢的作用（主要指植物固醇）。
正常饮食中的胆固醇和甾醇在肠道内通过固醇内转运子NPC1L1被吸收，而植物固醇可以在肠道和肝脏ABCG5和ABCG8的作用下，将植物固醇排入肠道及胆道系统，在肠道抑制植物固醇的吸收，在肝脏内促进植物固醇的排泄，从而保持血液内植物固醇的极低水平[2-3]。
但是当以上两个基因出现突变后，即出现植物固醇的过度吸收和排泄减少，引起植物固醇含量极度升高，可达正常值的50-200倍。过量植物固醇被吸收后，刺激巨噬细胞产生炎症因子，促进泡沫细胞和斑块的形成。患者通常会出现肌腱或皮下的多发性黄瘤、动脉粥样硬化、早发性冠心病和关节炎等[4]。这也就解释了为什么患者会出现高胆固醇以及使用他汀治疗无效的原因。
案例总结
当患者有长期无法解释的血小板减少与溶血性贫血时，应重视外周血涂片检查；外周血涂片检查中发现巨大血小板与口形红细胞时，应考虑到谷固醇血症的可能，及时提示临床行植物固醇定量测定和ABCG5和ABCG8基因分析。
专家点评
浙江省人民医院毕节医院副主任技师 喻雕：
溶血性贫血是临床常见的一种血液系统疾病，病因复杂多变。
在临床检验工作中一旦出现了难以解释的溶血性贫血时，我们应该重视外周血细胞形态学的检查。当我们发现外周血涂片中有大血小板和口型红细胞等形态学表现时，这可能是谷固醇血症的特征性诊断线索，此时应积极及时与临床沟通，详细询问遗传疾病家族史和父母近亲婚配史，并建议及时行基因检测和植物固醇水平检测。
谷固醇血症患者往往会伴有胆固醇水平明显升高，容易被误诊为家族性高胆固醇血症，引起治疗不当。因此，诊断谷固醇血症时，应注意与家族性高胆固醇血症进行鉴别。
参考文献：
[1]Berentsen S, Vos JMI, Malecka A, Tjønnfjord GE, D'Sa S. The impact of individual clinical features in cold agglutinin disease: hemolytic versus non-hemolytic symptoms. Expert Rev Hematol. 2024;17(8):479-492.
[2]王改锋. 植物固醇血症伴巨大血小板减少与溶血性贫血[J]. 血栓与止血学,2011,17(3):142-144.
[3]杨雅景,薛梅,赵苗苗,等. 以血小板减少为首发临床表现的植物固醇血症1例并文献复习[J]. 临床血液学杂志,2022,35(3):225-228.
[4]Lütjohann D, von Bergmann K, Sirah W, et al. Long-term efficacy and safety of ezetimibe 10 mg in patients with homozygous sitosterolemia: a 2-year, open-label extension study. Int J Clin Pract. 2008;62(10):1499-1510.
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本文来源丨检验医学网
责任编辑丨舒豪
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