作者|邓江华
单位|秭归县中医医院检验科
前言
鼠药在日常生活中使用时虽会不断提醒，但还是偶有中毒事件发生，中毒方式多是触摸、误服或自杀等。鼠药中毒的致病机制主要是通过干扰肝脏对维生素K的利用，影响维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，从而导致凝血系统紊乱。
案例经过
一日，笔者接到临床医生电话，请帮忙分析下一张凝血检验报告单，PT＞120秒（已超过实验室检测范围），APTT57.8秒，TT和纤维蛋白原正常。电话里，医生简单介绍了下患者情况，男性，68岁，以腹痛急诊入院。
笔者看了患者凝血功能结果，PT和APTT均延长，且PT延长幅度大于APTT，首先外源性和内源性凝血因子同时缺乏，并且以外源性凝血因子缺为主，而外源性凝血因子缺乏的常见原因有抗凝药华法林服用过量，长期饮食不均衡导致维生素K缺乏或鼠药中毒等。于是和医生沟通询问相关情况，患者没有服用华法林，饮食方面也均衡不挑食。
经过分析，鼠药中毒可能性较大，就和医生强调，要仔细询问患者近期是否接触了老鼠药。后在医生仔细询问下，患者告知五天前接触过老鼠药，且不记得当时是否洗手。至此该患者极大可能就是鼠药中毒。
笔者再次查阅了患者病历与相关检查。患者自诉6天前无明显诱因开始出现腹部胀痛不适，呈阵发性，疼痛位于剑突下及脐周，进食后加重，疼痛部位固定无转移，疼痛不可耐受，伴腹泻，每日解黑色稀便10余次，伴暖气反酸，伴恶心呕吐，进食后即呕吐，呕吐胃内容物，非喷射状，无咖啡色样物，伴活动后心慌胸闷，胸前区闷痛不适，伴咳嗽咳痰，无畏寒发热，无咯血，无尿频尿急尿痛，无头痛，无头昏头晕等症状，起病后患者在家口服药物治疗，具体用药用量不详，患者症状无明显好转。
患者诉既往有慢性支气管炎伴肺气肿、慢性胃炎、腰椎间盘突出症病史，长期口服药物治疗，具体不详；否认高血压、冠心病、糖尿病病史；否认结核、乙型肝炎、梅毒、艾滋等传染病病史；有吸烟饮酒史30年余，未戒烟酒。
第一次血常规结果：
第二次血常规结果：
凝血结果：
生化结果：
尿常规：
大便常规：
通过查看相关信息，发现患者凝血功能严重异常且出血严重，鼠药中毒可能性非常大，立即联系医生需大剂量补充维生素K1，同时申请普通冰冻血浆输注（新鲜冰冻血浆不易快速获取，且普通冰冻血浆中也含有维生素K依赖的凝血因子是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）。
当天下午复查血常规和凝血功能，血红蛋白132g/L，仅降低15g/L，出血症状明显改善，PT，APTT，凝血功能也得到纠正。后予以维生素K20mg/d维持，并每日监测凝血功能（图1），凝血功能趋于稳定。后复查血常规，血红蛋白未继续降低，尿隐血与大便潜血试验也转为阴性，患者出血症状得到很好控制。
图1 PT与APTT监测数据
案例分析
本案例有消化道出血，有鼠药接触史，凝血功能PT、APTT延长且PT延长为主，TT和纤维蛋白原正常，且补充维生素K有效，虽受条件所限没有做凝血因子检测和毒物检测，但依然可诊断为抗凝血灭鼠药中毒[1]。
溴敌隆是香豆素类抗凝血灭鼠药，主要通过消化道摄入导致中毒。中毒机制主要为抑制维生素K氧化还原酶，抑制维生素K循环，阻碍VitK依赖的凝血因子γ羧化，从而导致Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成受阻，造成凝血系统功能紊乱（图2），同时抗凝血灭鼠药的分解代谢产物可使毛细血管通透性增加增高出血风险。
图2 维生素K抑制剂作用原理（来源于网络）
鼠药中毒机制和华法林抗凝机制相似，但与华法林相比，鼠药中毒效应是同等剂量华法林的100倍以上，又被称为“超级华法林”，其与维生素K氧化还原酶的亲和力高，中毒效应强，半衰期更长。
根据凝血瀑布学说，PT反映外源凝血途径和共同凝血途径，APTT反映内源凝血途径和共同凝血途径，外源凝血途径相关凝血因子有Ⅶ和组织因子，内源凝血途径相关凝血因子有Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ，共同凝血途径相关凝血因子有Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ和纤维蛋白原（图3）。
图3 凝血瀑布学说简图（来源于网络）
维生素K依赖的凝血因子是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，涉及内源、外源、共同途径，所以当维生素K缺乏时，相关的凝血因子合成减少，PT和APTT都可能延长。那为什么PT延长幅度要远大于APTT呢？这是因为维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ中，Ⅶ半衰期最短，4-6小时，维生素K缺乏时，Ⅶ受影响最大，所以PT延长最为明显。
对于鼠药中毒的治疗，关键在于纠正凝血功能。维生素K1能促进凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，是灭鼠药的特效解毒剂，但目前对于维生素K1的使用剂量、维持时间等，没有统一标准，只能通过监测凝血功能来调节使用剂量。
维生素K1说明书显示，对于香豆素类中毒致低凝血酶原血症，24h总量不超过40mg，但对于鼠药中毒患者，临床使用剂量常常远超说明书剂量，且较大剂量的维生素K1可以促进患者凝血功能恢复，加速临床症状改善[2]。研究表明，维生素K1治疗鼠药中毒的剂量为15 - 600 mg/d，急性出血时常用剂量为50 - 100 mg/d[3]。
本案例使用维生素K1略有偏低，这可能是患者凝血功能没有恢复到正常水平的原因，这也为临床积攒了重要的临床诊疗经验。使用维生素K1后，一般在6-8h凝血功能才会有明显改善，当患者有严重出血时，可以使用新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物（PCC）补充维生素K依赖的凝血因子，能迅速改善出血症状。
灭鼠药属脂溶性，血液清除慢，在体内半衰期很长，长期发挥抗凝作用，半年甚至一年才清除，故患者在出院后需长期补充维生素K，并定期检测凝血功能。
总结
因基层医疗条件有限，本病例未能检测凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性和毒物检测，但通过临床和检验的积极配合，通过实验室凝血结果结合积极问诊，患者异常凝血结果的原因得以明确，并迅速予以治疗，患者得到了很大获益。
由于鼠药容易获得且无色无味，误服鼠药、鼠药自杀、因鼠药污染环境而中毒是目前临床上最常见的获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏的病因[4]。鼠药中毒并不可怕，只要能及时发现蛛丝马迹予以确诊，患者就能得到很好救治。
我们作为一名检验人员，虽不能站在临床一线，但是认真对待每一份标本，认真剖析每一个异常结果后的真相，为临床提供真实的报告和专业的意见，这也是我们检验人存在的意义。
参考文献：
[1].伋祥,乔莉.长效抗凝血杀鼠剂中毒的研究进展[J/CD].中华危重症医学杂志（电子版），2021,14(4):339-342.
[2]. King N, Tran MH. Long-acting anticoagulant rodentici-de (superwarfarin) poisoning:a review of its historical development, epidemiology, and clinical management[J].Transfus Med Rev, 2015, 29 (4): 250-258.
[3].谢守祥,徐亮等.不同剂量维生素K1对急性溴敌隆中毒的疗效观察[J].实用临床医药杂志，2022,26(7) :29－31,35．
[4].殷杰，王兆钺．维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床意义[J].临床内科杂志，2020,37(1):1-4.
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编辑：李玲 审校：陈雪礼