撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
红细胞是人体中最丰富的细胞，约占成年人总细胞数的70%。 红细胞因其在氧气运输方面的作用而为人所熟知，由于成熟的红细胞没有细胞核、生物相容性好、表面积与体积比高、膜柔韧性等特点，这些特点不仅能确保它们在长时间内保持安全，而且还使其成为递送各种治疗药物的理想选择。
除了其众所周知的功能外，最近的研究凸显出红细胞在调控免疫系统方面发挥着重要作用。 红细胞具有与多种炎症分子（包括趋化因子、核酸、病原体）结合和相互作用的能力，这种能力使红细胞能够有效地调控免疫反应。
在哺乳动物中，脾脏是最大的次级淋巴器官，在健康和疾病状态下都扮演着协调免疫反应的关键角色。它包含了所有免疫细胞的约三分之一，并具有最高的抗原呈递细胞（APC）浓度，用于激活T细胞。然而，在肿瘤进展过程中，脾脏可能会容纳抑制性髓系细胞，这些细胞会抑制T细胞激活，并促进肿瘤形成。
脾脏内的单核吞噬系统（MPS）也对药物递送构成挑战，它善于通过吞噬作用清除生物药物，从而限制药物疗效。有趣的是，红细胞每20分钟就会穿过脾脏，为与免疫细胞的频繁相互作用提供了机会。
2024年10月1日，西湖大学高晓飞团队联合北京大学李湘盈团队及浙江省人民医院童向民团队，在Cell Discovery上发表了题为： Developing an erythrocyte‒MHC-I conjugate for cancer treatment 的研究论文。
该研究开发了红细胞-MHC-I偶联物，首次证明了 仅带有抗原肽- MHC-I 复合物的红细胞就可以有效刺激免疫系统，为癌症治疗提供了一种有前途的新型临床策略。
众所周知，成熟的哺乳动物红细胞通常缺乏主要组织相容性复合体（MHC）蛋白，因此，在输血时通常不会考虑人类白细胞抗原（HLA）匹配。然而，在某些病理条件下，红细胞能够表达抗原呈递分子。这种现象在感染疟原虫的红细胞中观察到，其中MHC分子可触发CD8 + T细胞识别，导致磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，PS）外排并吞噬受影响的红细胞。还有研究显示，系统性红斑狼疮患者的红细胞上MHC-I表达量增加，并与疾病严重程度相关。这些观察结果表明红细胞在免疫调控中发挥着一定作用，尽管其对免疫细胞活性的具体影响还有待进一步阐明。
之前已有研究探索了多肽-MHC融合蛋白与其他分子在红细胞中调控免疫反应以治疗癌症的作用，而仅含有MHC-I分子的红细胞在免疫激活方面的有效性仍有待研究。
2023年9月，高晓飞团队在Cell Research期刊发表论文 【2】 ，开发了一种高效的红细胞-药物共价偶联平台，通过细菌分选酶A变异体 （mg SrtA） 介导的偶联保留了红细胞的天然特性，并在临床前研究中验证了该平台在预防和治疗血栓性疾病中潜力。
在这项最新研究中，研究团队利用此前开发的偶联平台，将负载人HPV-16型病毒的致癌蛋白E6或E7（E6/E7）多肽的HLA-A*02:01与人免疫球蛋白G1的Fc片段（IgG1 Fc）偶联到红细胞膜上，从而设计了一种新型治疗性红细胞，将其命名为MHC-IE6/E7-Ery。
研究团队使用HPV16阳性宫颈癌患者的外周血单个核细胞（PBMC）证明，这些MHC-I-E6/E7-Ery确实能够激活T细胞，并在体外增强对肿瘤细胞的细胞毒性反应。此外，MHC-I-E6/E7-Ery显著促进了抗原特异性CD8 + T细胞的扩增，并减少了脾脏中抑制性髓系细胞的储备。这些变化通过减少抑制性髓系细胞并增强肿瘤特异性T细胞浸润进一步重塑了肿瘤微环境（TME），导致全身抗肿瘤活性，在小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长。与抗PD-1抗体疗法联合使用时，MHC-I-E6/E7-Ery显示出协同治疗效果。此外，研究团队在食蟹猴中进行的安全性和药代动力学评估，支持进一步开发这一创新疗法。
总的来说，这项研究首次证明，仅带有抗原肽-MHC-I复合物的红细胞就可以有效地刺激免疫系统，为癌症治疗提供了一种有前途的新型临床策略。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s41421-024-00713-9
2. https://www.nature.com/articles/s41422-023-00868-2