前言
2024年5月31日-6月1日，第十五届上海结直肠癌多学科综合治疗及进展大会暨第七届直肠肿瘤外科技术与综合治疗高峰论坛暨国家级继续教育大肠癌高级诊疗学习班在上海举行。本次会议不仅聚焦于肠癌的诊治，还涵盖了患者科普宣教与康复管理的研讨。大会特别设立了结直肠外科肠道功能重建与整合康复质量控制与创新论坛，从医学专业角度探讨如何提升肠癌患者的康复质量与生活质量。值此盛会之际，医脉通特邀浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授就BRAF突变结直肠癌的临床进展展开分享。
专家简介
袁瑛 教授
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）
第三届国之名医 · 优秀风范奖（2019年）
中国临床肿瘤协会（CSCO） 理事
CSCO结直肠癌专家委员会 副主任委员
CSCO胃癌专家委员会 常委
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会 常委、遗传学组组长
浙江省医学会肿瘤分会 副主任委员
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会 主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会 副主任委员
医脉通：在结直肠癌中，BRAF V600E突变型患者预后较差，根据国内外指南共识推荐，请您介绍一下目前这类患者群体的治疗格局？
袁瑛教授
浙江大学医学院附属第二医院
BRAF V600E突变的患者在结直肠癌中的比例约为7%。这部分患者备受关注的主要原因有两个。首先，与普通的RAS和BRAF野生型患者相比，BRAF V600E突变患者的预后较差，其生存时间仅为其他患者的一半；其次，近年来BRAF抑制剂的问世及其与其他药物的联合治疗在结直肠癌领域取得了显著的进展。BRAF有多种突变类型，在结直肠癌中，一般特指BRAF V600E突变的患者群体（非V600E突变的患者预后较好，且可接受常规治疗），其在临床特征、病理特征和分子特征上都有其独特之处。
在临床特征上，除了常见的肝肺转移外，BRAF V600E突变患者还容易发生多发性淋巴结转移和腹膜转移等。在病理特征上，这类患者的肿瘤通常分化较差，且粘液性成分较多。在分子特征上，约20%的BRAF V600E突变患者同时具有微卫星高度不稳定（MSI-H）的特征。此外，BRAF V600E突变与RAS基因（如K-RAS、N-RAS）的突变几乎不同时发生。因此，BRAF V600E突变的结直肠癌患者具有独特的临床、病理和分子特征，这提醒临床医生在诊疗时需要特别关注。
医脉通：BRAF V600E突变型结直肠癌患者的辅助治疗和一线治疗选择有限，各地专家学者也正在这方面开展相关研究，能否请您介绍目前针对这类适应证的临床研究进展，以及在将来，您认为哪些治疗方案有望改变临床现状？
袁瑛教授
浙江大学医学院附属第二医院
对于BRAF V600E突变的晚期转移性患者，在姑息一线治疗中，尚无针对BRAF突变的治疗方案，目前的推荐仍然是两药或三药方案联合抗血管生成药物贝伐珠单抗，CSCO指南仅在姑息二线及二线以上治疗中推荐使用BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗，或在此基础上进一步加用伊立替康或MEK抑制剂。目前，BRAF抑制剂与抗EGFR单抗的联合靶向治疗正在姑息一线治疗领域和辅助治疗领域探索其潜在的价值和应用前景。
BREAKWATER是一项国际多中心、开放标签、随机对照III期研究，旨在探索BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗从后线治疗向一线治疗推进的可行性。BREAKWATER研究以传统的两药或三药化疗联合贝伐珠单抗为对照组，研究组则包括双靶联合治疗组、FOLFOX或FOLFIRI联合BRAF抑制剂Encorafenib和西妥昔单抗组。目前，BREAKWATER研究的全球入组进展顺利，浙江大学医学院附属第二医院也参与了该研究，共贡献了26例患者，虽然BREAKWATER研究最终结果尚未公布，但目前的临床感受是积极的。
此外，对于根治性手术后处于无瘤状态的BRAF V600E突变的高危II/III期患者，由于预后较差，复发风险高，同样有一项临床研究正在进行，该研究旨在探讨BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗方案治疗时机从晚期治疗移至术后辅助治疗的可能性，以减少患者复发和转移的概率。该研究设计，对于高危II/III期患者，如果在完成指南推荐的辅助化疗后，ctDNA检测仍为阳性状态，将被分为接受6个月BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗治疗的试验组和常规随访的对照组。该研究极具前景，因为对于预后较差的患者，如果能在更早阶段阻断复发或转移过程，其疗效和生存获益将显著优于已发生复发转移后的治疗。
医脉通：基础研究推动了临床医学的进步，特别是在肿瘤发生发展机制方面，为精准医疗提供了更多诊疗方向。围绕BRAF突变型结直肠癌领域，请您结合经验，展望一下哪些治疗策略有望得到转化，以丰富临床选择？
袁瑛教授
浙江大学医学院附属第二医院
大约六七年前，本中心曾接诊过一位年轻的BRAF V600E突变患者。从被诊断为肠癌，不久因肠梗阻接受姑息手术，到离世仅不到100天。如此凶险、病程发展之快的疾病让团队成员对BRAF突变的印象极其深刻。但随着这些年来我们团队在BRAF诊治方面积累了丰富经验，全国各地的BRAF患者也逐渐集中。本中心除了参与国际临床研究，同时也自主探索一些治疗方案。在本团队开展的一项研究中，将治疗效果较差和较好的患者分组，收集其组织标本在基因组、转录组和蛋白质组等层面进行探索，该工作尚在进行，但至少已知并非所有BRAF突变患者预后都很差，仍有争取良好治疗效果的空间。
在国内外的文献报道中有学者指出，对于BRAF患者，靶向治疗的疗效存在一些预测指标，尽管目前能得出明确结论的研究较少，但我认为可以对BRAF患者加以关注。探索这一领域不仅有很大的研究空间，还能为临床治疗提供重要指导。例如，如能发现一个在治疗前能预测某患者对靶向治疗响应程度的标记物，就可帮助医师更精准地选择最有效的治疗方案。此外，在免疫治疗时代，MSI-H患者对PD-1为代表的免疫检查点抑制剂的响应较好，而BRAF V600E突变患者中有20%左右合并MSI-H。因此，在检测BRAF V600E突变的同时，须同时关注其MSI状态。总而言之，这些方案或许可为患者提供了一条新的生命之路。
编辑：Ryland
审校：袁瑛 教授
排版：Ryland
执行：Uni
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