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今日，和黄医药宣布索乐匹尼布(HMPL-523) 用于成人原发免疫性血小板减少症患者的ESLIM-01中国III期研究结果于《柳叶刀·血液病学》发表。该研究结果的额外详情和亚组结果已于 6 月 14 日在欧洲血液协会 (EHA) 2024 年年会上以一项口头报告及两项海报展示的形式公布：
--文章显示，治疗持久应答率为48.4%，而安慰剂则为0%。
--2024EHA年会上报告的亚组分析显示，无论既往的治疗线数或者既往TPO/TPO-RA治疗情况如何，均带来一致的临床获益。
--数据支持向中国国家药品监督管理局提交新药上市申请，且在2024年1月获受理。
关于ESLIM-01中国III期研究数据
ESLIM-01研究是一项索乐匹尼布在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的临床III期试验，共纳入188名既往接受过至少一种一线标准治疗的成人原发免疫性血小板减少症患者。2023年8月，和黄医药宣布该研究达到了其主要终点，即与安慰剂治疗患者相比，索乐匹尼布在原发免疫性血小板减少症患者中展现出具有临床意义的快速且持久的持续血小板计数应答，具有可耐受的安全性特征，并改善了患者的生活质量。具体研究结果是：
--索乐匹尼布组的持续应答率(DRR) 为48.4%(61/126)，而安慰剂组则为零 (p<0.0001)，且在大部分预设的分组中保持一致。
--索乐匹尼布组在0-12 周时的整体应答率 (ORR) 为68.3%，安慰剂组为14.5%(p<0.0001 )；在0-24 周时的整体应答率为70.6%，安慰剂组为16.1% (p<0.0001 )。
--接受索乐匹尼布治疗的患者出现应答的中位时间为8天，而安慰剂组则为30天。
在2024EHA年会上，和黄医药报道了ESLIM-01研究的亚组数据：
标题1：索乐匹尼布治疗原发免疫性血小板减少症(ITP) 按既往TPO/TPO-RA治疗分组: 多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III期研究 (ESLIM-01研究) 的亚组分析
标题2：索乐匹尼布治疗原发免疫性血小板减少症 (ITP) 按既往治疗线数分组：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III 期研究 (ESLIM-01研究) 的亚组分析
结果显示， 无论既往的治疗线数或者既往TPO/TPO-RA治疗情况 (包括TPO/TPO-RA治疗类型或治疗方案的数量) 如何，索乐匹尼布在免疫性血小板减少症患者中均带来一致的临床获益。 在既往接受过四线或以上治疗的患者中：
--索乐匹尼布治疗组的持续应答率为 47.7%，安慰剂组则为 0% (p<0.0001)。
--大部分患者既往曾接受过TPO/TPO-RA治疗。索乐匹尼布组的患者中74.6%的患者曾接受过TPO/TPO-RA治疗，对该亚组的分析显示，索乐匹尼布组的持续应答率为46.8%，而安慰剂组则为零 (p<0.0001)。
ESLIM-01研究的安全性与既往临床研究保持一致。治疗期间不良事件（TEAE）大多数为轻度或中度。索乐匹尼布治疗组25.4%患者出现 3 级或以上TEAE，而安慰剂组这一数字为24.2%。此外索乐匹尼布显著改善了患者躯体功能和精力/疲劳方面的生活质量 (p<0.05) 。
关于索乐匹尼布
索乐匹尼布是一种开发用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病的新型、高选择性靶向口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。Syk作为B细胞受体和Fc受体信号传导通路中的一个关键蛋白，是多种亚型的B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病的成熟治疗靶点。
索乐匹尼布目前正在临床研究中，和黄医药目前拥有索乐匹尼布在全球范围内的所有权利。2024年1月11日，索乐匹尼布的NDA申请已获中国国家药品监督管理局受理并予以优先审批，申请适应症为成人原发免疫性血小板减少症。此前，中国国家药品监督管理局已经索乐匹尼布用于此适应症纳入突破性治疗品种。索乐匹尼布是国内首款申报上市的Syk抑制剂。一项于美国开展的剂量探索研究正在计划中（NCT06291415）。
除了免疫性血小板减少症外，索乐匹尼布还用于治疗温抗体性自身免疫性溶血性贫血（II/III期临床）、类风湿关节炎（I期临床）、非霍奇金淋巴瘤（I期临床）等10个适应症的临床研究正在进行中。和黄医药已于2024年3月在中国启动索乐匹尼布用于治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血成人患者的II/III 期研究的注册阶段 (NCT05535933)。
索乐匹尼布适应症布局情况
根据公开资料，对比治疗免疫性血小板减少性症的各类药物，索乐匹尼布是疗效最佳药物之一。根据最新临床III期数据，索乐匹尼布的应答率达超过70%，持续应答率超过40%。 相比福他替尼（应答率43%； 持续应答率16～18%），索乐匹尼布的临床数据显示明显优势。索乐匹尼布有望成为中国First-in-class、全球Best-in-class的Syk抑制剂，成为2线治疗ITP中的最佳选择之一。
关于Syk抑制剂
Syk是一种酪氨酸激酶，主要于B细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞及中性粒细胞等造血细胞中表达，被认为是B细胞信号通路中PI3Kδ及BTK上游的关键要素。目前已有多项研究已强调Syk在多种疾病(包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及多发性硬化症)的发病机理中起关键作用。在血液癌症中，Syk也是具有高潜力的靶点，Syk不仅对淋巴细胞调节，也在非淋巴细胞(如肥大细胞、巨噬细胞及嗜硷性粒细胞)信号传导中起到重要作用，因此会产生不同的免疫功能，如脱粒以释放免疫活性物质，引发免疫反应及疾病。因此，Syk抑制剂是治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病瘤的具有较大潜力的靶向抑制剂。
截止2024年6月，全球唯一上市的Syk抑制剂是福他替尼，索乐匹尼布进度仅次于福他替尼，是国内首款申报上市的Syk抑制剂。此外，石药集团的Syk抑制剂SYHX1901处于临床II期。
全球Syk抑制剂临床II期以上管线，截止2024年6月
关于免疫性血小板减少症
免疫性血小板减少症（ITP）是一种由血小板数目减少引起的出血性疾病，并且患者并未患有其他可影响血小板的疾病，免疫系统针对患者自身的血小板产生抗体并破坏正常血小板。
成人原发免疫性血小板减少症的发病率估计为每年每10万成人中有3.3名，患病率为每10万成人中有9.5名。根据上述患病率数据，中国估计约有110,000名原发免疫性血小板减少症患者。在除中国以外的主要医药市场中，据估计有多达145,000名慢性免疫性血小板减少症患者。60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性略高于同年龄组男性。
目前对ITP的治疗仍不充分，因为它们不能逆转疾病进展并且通常不会产生持久的疗效。正在开发的新型药物针对过程中的某些关键步骤，包括T细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用、血小板自身抗体的Fc部分与巨噬细胞上的Fc受体的结合，以及导致巨噬细胞对血小板的吞噬作用的信号通路(Syk抑制)。根据中华风湿病的ITP诊疗治指南，治疗ITP的药物主要有糖皮质激素（一线治疗）和利妥昔单抗（二线治疗），国内暂无Syk抑制剂获批上市。尽管当前已有多种机制药物，但慢性ITP的治疗仍较为困难，多数患者会出现耐药性复发，且仍有大量患者对现有治疗反应不佳，存在未满足的临床需求。
由于免疫性血小板减少症的血小板破坏是和Syk调控的细胞吞噬与Fcγ受体结合的血小板有关，因此Syk抑制剂可能成为颇具前景的免疫性血小板减少症疗法。
参考资料
1、和黄医药公司官网
2、开源证券、华创新药
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