1、介绍
过去的几十年里，自身免疫性疾的治疗取得了显著的进展。一大批生物制剂和靶向药物的出现，使得医生可以有效的对自免进行控制，遗憾的是仍然无法实现疾病的治愈。
基于对“治愈”的追求，结合最新的药物开发科技以及临床数据，BMS的科学提出了三步走的序贯治疗策略：
第 1 步，靶向治疗，控制炎症；
第 2 步，重置免疫系统；
第 3 步，重建健康的免疫稳态。
这套逻辑真的非常的“第一性原理”，让谁看了都会觉得“治愈”近在眼前。第1步是治标，控制病情，第2和第3步是治本，打破疾病状态的免疫系统，同时重建健康状态的免疫系统，正所谓“不破不立”！
2、第 1 步：控制炎症
控制患者炎症的疗法包括大多数已批准的自免药物，包括皮质类固醇，单克隆抗体药物、靶向小分子药物等。
这类药物开发的要点是选择合适的靶点，即要能阻止致病的细胞和信号通路，同时保持药物安全性，在这一点上比较成熟的临床案例是靶向IL-17和IL-23治疗银屑病，在临床上疗效和安全是可以兼得的。
除细胞因子和激酶外，调控通路和蛋白也可以作为药物的靶点，如调节 CD40-CD40L，可以对T细胞介导的B细胞活化、类别转换和生发中心形成发挥作用。 对单基因炎症性疾病（如家族性地中海热）的研究发现了炎症小体、炎症细胞死亡过程和IL-1也是炎症性疾病的驱动因素，也可以进行靶向，而这些靶点也可能对其他更常见的多基因炎症性疾病有用。先天免疫在自免疾病中也起着关键作用，靶向 I 型干扰素产生和信号传导的各种成分（如cGAS–STING通路）可能对自免疾病有效。
此外阻断单靶点有效的治疗银屑病的案例相对特殊，在其它适应症（如IBD）中单通路的调节效果较差，可能需要选择性地阻断多个靶点，以实现更深层次的反应。在一项IBD的临床研究中，戈利木单抗（anti-TNF）和古塞奇单抗（anti-IL-23）联合治疗显示出比单独使用任何一种疗法更高的疗效。这项工作为合理的多靶点组合用药提供了依据。
3、第 2 步：重置免疫系统
免疫记忆是免疫系统暴露于相同的抗原后产生保护性免疫力，可防止相同病原体的再次感染。然而，相同的机制在炎症疾病中却起着相反的作用，阻碍了自免疾病的长期缓解和治愈。
在第1步治疗，控制炎症后，需要对自免疾病的病因进行彻底剿除，这就涉及通过操纵免疫记忆以消除对自身抗原的记忆。 免疫记忆依赖于B细胞和T细胞亚群，它们在自免疾病中发挥着不同但有时重叠甚至连续的作用。
3.1 重置B细胞
B细胞的活化和分化非常复杂性，在不同的疾病免疫环境中，B细胞记忆亚群可能有所不同。在临床中抗CD20的利妥昔单抗对类风湿性关节炎有效，但对狼疮人群没有效果，也印证了B细胞的这一个特点。
利妥昔单抗在SLE中无效表明，在SLE等疾病中，可能需要更深层次的或特定的B细胞亚群耗竭，以获得更广泛的疗效和B细胞免疫重置。利妥昔单抗只能清除外周血中而非淋巴内的B细胞。于此相对的，使用CD19 CAR-T可实现难治性SLE患者的长期缓解和自身抗体降低，及对其他几种自免疾病的潜在益处 ，且CD19-CAR T细胞使后续产生的B细胞表型和重链发生了变化。这可能是由于CAR-T细胞相对于其他常规方法的更深耗竭，也可能是由于对致病性CD19+ B细胞亚群的特异性耗竭。
基于上述案例，B细胞重置需要考虑B细胞的靶标和耗竭的效应机制。CD20和CD19识别不同的B细胞群，可能与不同的自免疾病相关。而耗竭方法的不同，诱导B细胞重置的潜力也不同。
B细胞重置还可以 通过调节生长相关蛋白或信号通路来实现。BAFF是一种通B 细胞生长相关信号通路蛋白，是贝利尤单抗的靶标，该抗体已被批准用于治疗SLE和狼疮性肾炎，并正在开发用于其他自身抗体驱动的疾病。 BTK（BCR下游信号）的小分子抑制剂也在自身免疫适应症（如多发性硬化症、免疫性血小板减少症（ITP）和慢性自发性荨麻疹）中显示出疗效。
3.2重置T细胞
几种重置T细胞记忆的方法已经进入临床研究，包括通过T细胞表面标记物的耗竭及利用分化和生长因子及转录蛋白的疗法。
CD2是T细胞和其他淋巴细胞亚群中的一种共刺激蛋白，在某些记忆T细胞亚群中上调。CD2阻断蛋白Alefacept在2003年被FDA批准用于治疗银屑病，Alefacept优先耗竭效应TRM细胞，同时保留中央记忆T细胞 。另一个例子是Mogamulizumab，这是一种CCR4抗体，它可以消耗TRM细胞。
记忆T细胞表达IL-7Rα 和IL-15Rα，并依赖它们来维持和存活，因此靶向这两个通路可以消耗TRM 细胞。 TRM 细胞依赖于转录因子Hobit 和BLIMP1 进行发育和组织驻留，这也是可以起作用的靶点。
尽管T细胞重置是可行的，但完全的T细胞记忆耗竭可能导致感染或恶性肿瘤。因此，需要选择性地耗竭或调节自身反应性记忆T细胞 。
3.3 促进外周T细胞耐受
T细胞重置除了通过消耗T细胞实现，也可以通过促进外周耐受来实现。 多个检查点（T细胞内源和外源）可以抑制外周自免T细胞命运。例如，T细胞活化抑制因子（VISTA）的激动导致 T 细胞缺失和耐受，VISTA可能是维持或重建外周耐受的靶点。T 细胞和B细胞记忆的维持需要自身抗原的持续刺激，因此也通过可以通过减少抗原负荷来规避慢性激活和记忆的形成。
4、第 3 步：体内平衡和组织修复
序贯免疫治疗方法的第三步也是最后一步是促进和维持体内平衡和组织修复，这是实现持久缓解的重要一步。 Treg 细胞的扩增和激活可以通过产生耐受记忆来促进长期免疫稳态，因此是第3步的关键所在。
Treg可以通过IL-2R激动剂来诱导， IL-2 是所有 T 细胞的关键生长因子，与传统T细胞相比，Treg细胞表达更高水平的 IL-2Rα 亚基，因此在较低的IL-2浓度下可以被激活和扩增。因此低剂量的 IL-2 可用于诱导Treg的产生。在几个早期临床研究中，低剂量的IL-2 扩增了Treg 细胞，并在几种自身免疫性疾病（如 GVHD 和 SLE218）中显示出临床疗效。
其他Treg细胞诱导的靶点也在研究中，如TNF受体2 （TNFR2）激动作用，TNFR2选择性激动剂在体外和体内促进 GVHD 和实验性关节炎模型中的 Treg 细胞扩增。工程化Treg细胞疗法也是一种用于自免疾病的潜在疗法，例如 Treg细胞。工程化Treg 细胞技术的一个关键问题是 Treg 细胞表型的耐久性和稳定性。
5、序贯免疫治疗展望
通过序贯免疫疗法实现自免疾病的治愈需要转化医学、临床开发和监管的协同创新。目前自免疾病的药物开发集中于测试第 1 步的靶点，二改变自身免疫治疗范式的最具创新性的新方法是步骤2和3中的目标。然而，为免疫重置和维持体内平衡提供证据需要新的biomarker来印证。
序贯免疫治疗的思想可以用于指导药物发现、靶点识别及患者亚群的识别，有望改变免疫疾病的治疗现状。