▎追溯
2024年5月14日，Bolt Biotherapeutics发布业绩公告，停止BDC-1001（trastuzumab imbotolimod）的开发，并且裁员50%，同时进一步优化激动型ADC的开发。BDC-1001作为一款靶向HER2的激动型ADC，payload的活性较弱，一度爬坡至20mg/kg Q3W，疗效都还是非常微弱，ORR仅为2.5%，DCR为32.5%。
Silverback和Mersana采用了不同于曲妥珠的抗体，但很遗憾他们的payload活性太强，而导致临床失败。
从设计来看，Bolt同Silverback，Mersana的理念是非常不一样的，Bolt想自己成为主角，而Silverback和Mersana以一个配角或者考虑到后续跟DS-8201联用的可能。而Bolt是没有考虑这点的。
Bolt如今又在进一步优化payload的活性，思路类于Silverback和Mersana。
不过其重点布局的靶点是CLDN18.2，管线名称为BDC-4182。
相比于前一代payload，活性增强，在猴子中的 MTD ≥ 12 mg/kg。这个数据，可能还是会面临安全性问题。
同时，体内药效也非常优异。
想要全面替代化疗，还有很长的路要走，后续BDC-4182爬坡如果没有问题，安全性可控，可以联用化疗，进一步尝试。Bolt没有呈现BDC-4182是否依赖抗原丰度激活的数据，如果没有抗原依赖性，Bolt的新一代激动型ADC可能依然面临很大的挑战。
新型药物的开发总是困难重重，比如早期的CD3双抗在实体瘤中的开发，屡战屡败。而如今，随着CD3/DLL3双抗的获批上市，使得CD3双抗在实体瘤治疗中找回了希望。
2024年5月16日，FDA加速批准安进DLL3/CD3双抗Tarlatamab上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），商品名为Imdelltra。
本次获批基于DeLLphi-301 临床数据，99例患者ORR为40%，其中CR为2%，mDoR为9.7个月，mOS为14.3个月。（10 mg Q2W dose 剂量组）
Tarlatamab采用的是HLE BITE 1:1结构。
Tarlatamab中的CD3抗体来源于SP34，国外Macrogenics，Xencor，Roche，国内维立志博，信达等均源于SP34。SP34识别CD3D亚基，同时跟猴抗原结合，右侧为三维结构，在此基础上可以随意进行改造。
Tarlatamab的上市使得CD3双抗迎来真正的突破，尤其以SP34为代表的新一代CD3双抗，呈现了非常优异的肿瘤依赖性杀伤。以“Antibody Research线下论坛第三期：双抗/双毒素ADC与T cell engager新一代药物的开发趋势”中维立志博CD3双抗平台为例来做展示。
当下的CD3双抗，相比于激动型ADC，能够直接激活T细胞，而以目前的临床数据来看，无论是NK，还是巨噬细胞很难进行很好的杀伤，目前NK细胞治疗方向因其OS获益较短已经转向自身免疫治疗，CAR-M方向遭受重大挫折，疗效惨淡，成药艰难。而激动型ADC主要的激活方向仍然以髓系细胞，如DC，巨噬细胞，粒细胞为主，间接激活T细胞，这一点可能不如好的设计的CD3双抗具有更好的疗效。
维立志博旗下CD3双抗平台，特异性激活CD3杀伤。这个平台让CD3双抗多了一种可能性，同时又让我们思考，T细胞的激活，是否需要很强的结合能力，还是适度的结合能力依旧可以有很好的激活作用。可能我这么说还是不够直观，因为当下CD3双抗中的CD3抗体都采用了低亲和力的设计，我们可以看一下我在现场拍的几张slides。
以维立志博旗下LBL-034管线为例，是一款CD3/GPRC5D双抗，采用的2:1的结构，去除了Fc的效应功能，CD3抗体以scFv的形式放置于Fab之下。
我们进一步看结合能力，在以293T构建的过表达细胞中，展现了非常优异TAA端结合能力，而在T细胞中CD3结合能力，LBL-034相比于对照抗体talquetamab就要差很多，但影响激活能力吗？我们需要看下一张幻灯片。Talquetamab作为强生旗下GPRC5D/CD3双抗，已于2023年8月10日，被FDA加速批准上市。
由下图可以看出，维立志博旗下LBL-034项目展现了非常优异的TAA依赖的激活能力，几乎没有非特异性激活，而强生和罗氏的双抗均有非特异性激活，其中罗氏非特异性激活能力最强。这在一定程度上说明维立志博旗下的LBL-034 GPRC5D/CD3双抗有非常好的安全性和杀伤能力。也解答了前文所提出的问题，在T细胞中CD3结合能力降低，并一定会影响杀伤能力。不同结构，具有不一样的效果。
维立志博巧妙地利用空间位阻的设计，进一步降低了CD3的结合能力，同时利用2价设计增强了对TAA的靶向结合能力，使得双抗优先结合于肿瘤细胞。通过免疫荧光和共聚焦显微镜检测也证明了这一点。
在小鼠体内药效实验中，GPRC5D/CD3双抗展现了非常优异的抗肿瘤效果。
维立志博的CD3双抗设计，给予了CD3双抗的另一种可能，通过空间位阻进一步削弱CD3的结合能力以及减弱非TAA依赖的非特异性激活所引起的毒性，利用多价设计，提高TAA端的结合交联能力，这样的设计增强了抗体的安全性，同时也提高了药效。我们也可以从这些数据中分析，CD3的激活也许更低的亲和力或者结合能力也可能发挥很好的作用。
LBL-034无疑是一款优秀的GPRC5D/CD3双抗，在安全性保障的基础上给予了更多联用化药或者ADC的可能。该项目目前已在临床阶段。
以当前的单抗药物来看，基本是以联合化疗为主，单一的单抗用药效果较差，这似乎也为CD3双抗的后期开发提供一定的思路。化药作为小分子药物，更利于浸润到肿瘤微环境，造成肿瘤组织的破坏；化药作用于肿瘤细胞，造成肿瘤细胞的杀伤，肿瘤细胞碎片释放，形成一个炎性微环境，引起免疫细胞的趋向作用；对于肿瘤微环境内免疫抑制细胞的破坏，如Treg，TAM。化药在一定程度上可以改善肿瘤外部免疫细胞的浸润。所以，CD3双抗联用化疗似乎也没有什么不可以。同时ADC作为化疗的升级版，CD3双抗联用ADC也在情理之中。不得不说，肿瘤药物的开发正在呈现出更多的可能性。
如果从机制层面探讨，CD3双抗比“激动型ADC”更具代表。单纯的ADC只是化疗层面上杀死肿瘤细胞，免疫系统的调动，才是彻底杀伤肿瘤细胞的根本。
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