IFNα抗肿瘤治疗的瓶颈

IFNα1986年被FDA批准的用于治疗毛细胞白血病、恶性黑色素瘤、滤泡性非霍奇金淋巴瘤、kaposi肉瘤等肿瘤的治疗。

但是作为全身表达的细胞因子，其作用机制复杂，在抗肿瘤免疫治疗给药后极易引起各种不良反应。比如抑制骨髓造血功能导致再障性贫血，诱导或加重视神经炎、视乳头水肿，导致甲状腺功能异常，引起自身免疫性疾病，以及会加重抑郁症在内的精神性疾病。

而且，尽管干扰素对肿瘤细胞有毒性作用，但延长的干扰素信号会通过PD-L1依赖和非依赖的机制导致免疫逃逸。

同时，非肿瘤的免疫细胞中IFN信号也与免疫治疗反应的改善有关。

因此，给药时机、持续时间和作用部位都会影响治疗效果，开发INFα抗肿瘤药物必须要多方面顾及。

IFNα肿瘤免疫治疗多种模式

针对IFNα的多面性，IFNα被设计为多种药用模式。

1. 提高肿瘤细胞IFNα信号靶向性，是消灭肿瘤最直接方法。

来自APC和肿瘤细胞的IFNα信号可以激活免疫应答，“命令”细胞毒性T细胞和NK细胞对肿瘤进行杀伤。

2. 肿瘤之外的IFN信号，也参与肿瘤免疫。

除了直接的抗肿瘤作用之外，Ⅰ型IFN信号还作用于宿主免疫系统，通过调动先天免疫和适应性免疫参与肿瘤杀伤。

如IFNβ与IFNAR结合，可以诱导DC细胞激活CD8+T细胞消灭肿瘤的能力。

3. 作为“工具人”，引导抗体靶向肿瘤杀伤。

IFNα属Ⅰ型干扰素，受体为IFNAR。该受体分为IFNAR1，IFNAR2两个亚基，信号激活的顺序为INFα→IFNAR2→INFAR1，形成三元信号复合体。

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在igG重链两个C端装上两个IFNα后，会影响融合物的效力、细胞结合能力以及靶向性，改变药物的细胞分布。对于高表达IFNR的肿瘤细胞拥有更好的抗体靶向能力。

如IgG融合IL-2后改变了细胞分布，极大加强对IFNAR高信号肿瘤的靶向能力。

4. 前药技术开始用于开发IFN-α

前药（pro-drug）是通过工程化技术，使用一些基团掩盖母体药理活性，在特定环境中进行转化后恢复，通常由特异酶激活。

前药技术在改善药物理化性质、减少全身性不良反应以及提高靶向性方面非常出色。

4.1 傅阳心实验室设计了一款ProIFN：

将IFNAb2的N端配体结构域通过基质金属酶（MMP）的可切割连接子结合到Ⅰ型IFN上。（多数肿瘤中MMP-2，MMP-14高表达）

  • 首先对ProIFN进行了评估：

    人和小鼠ProIFN的活性均有下降(c, d)，被MMP水解之后能够回到正常水平(f, h)。

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hProIFNa2b-Fc：人

mProIFNa4-Fc：小鼠

  • 且对小鼠的毒性作用也大大降低，同时保有良好的抗肿瘤效果。

小鼠体重丢失减少，存活时间增加（红色），全身毒性降低

抗肿瘤效果良好（红色）

Nat Commun. 2021 Oct 7;12(1):5866.

4.2 Jazz Pharmaceuticals JZP898(WTX613)

Jazz Pharmaceuticals官网显示，最近在进行JZP898(WTX613)临床前期研究。

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4.3 CytomX

以Probody技术闻名的CytomX，在AACR 2022年会上发布了IFNα前药技术的临床前研究的摘要。

通过Pb-Tx平台制造了条件激活干扰素α- 2b (IFNα2b-Fc Probody)拥有很好的耐受性和抗肿瘤活性，可以作为当前免疫治疗方案的一个很有前途的补充，而且极有可能扩大对典型无反应肿瘤患者的获益。

此外，IFNα前药还改善了ICB、放疗的治疗效果，作为肿瘤治疗的联合用药，IFNα-prodrug拥有很大的潜力。

参考资料

  1. https://www.pharnexcloud.com/database/7/detail/153/NVExOYIBOhIsnbP_DLcH?detailTitle=INTRON%20A

  2. Benci JL et al. Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade. Cell. 2016 Dec 1;167(6):1540-1554.e12.

  3. Benci JL et al. Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade. Cell. 2019 Aug 8;178(4):933-948.e14.

  4. Tzeng A et al. Antigen specificity can be irrelevant to immunocytokine efficacy and biodistribution. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):3320-5.

  5. Cao X et al. Next generation of tumor-activating type I IFN enhances anti-tumor immune responses to overcome therapy resistance. Nat Commun. 2021 Oct 7;12(1):5866.

  6. https://www.jazzpharma.com/science/pipeline/

  7. AACR 2022年摘要：https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/2071/700866/Abstract-2071-Probody-interferon-alpha-2b-combine

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