世界上第一个人工智能创建的开源基因编辑器OpenCRISPR-1的结构图来自：Profluent公司网站
出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 王一鹏
头图 | 视觉中国
大模型又对科学界降维打击了？
2011年，法国科学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美国科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）率先合成了CRISPR/Cas9（一种核酸酶蛋白与RNA的组合），并证明细菌确实可以用它来切割病毒的DNA，来反击入侵。
然而，杜德纳团队没有第一时间证明这一工具可以用于动物甚至人类，被华裔科学家张锋截了胡。
CRISPR/Cas9相关论文发布后，美国麻省理工-哈佛博德研究所的张锋团队第一个在动物身上开展实验。2013年，他们成功证实了CRISPR/Cas9，在RNA引导下，可以在人类和小鼠细胞内精确切割内源性基因组点位，并拿到了相应专利。
一堵密集的专利围墙很快建成——张锋及其所在机构于2022年拿到了CRISPR/Cas9用于所有真核生物，包括动植物、人类等的专利，也就是说，所有相关商业化应用都必须得到授权才行。因此，张锋仅靠专利授权就已获得不菲的收入，他借此创办了8家创业公司，也就是说，打从2016年以后，几乎每一年，他的名下都会新增一家生物技术公司。其中情况较好的，有潜力每年“躺”赚数亿美元。
这事本来应该止步于“专利战”的故事范畴，但在4月23日，一个意外的变量卷了进来：AI科技公司Profluent发布了全球首个AI大模型设计的基因编辑器OpenCRISPR-1，且将其开源，在合乎伦理的情况下，无论是科学研究还是商业用途都可以免费使用。更重要的是，大模型已经将自然界存在的可选做基因编辑器的Cas蛋白质空间扩展了4.8倍，OpenCRISPR-1只是用此类蛋白生成的基因编辑器的代表，具有高度功能性和特异性。
按照AI生成基因编辑器的发布公司Profluent公告，这次他们还同步推出了OpenCRISPRTM计划，希望通过鼓励更多人使用、测试OpenCRISPR-1系统来持续迭代、推进相关计划。
张锋和杜德纳专利战的背后，是一个百亿级别的市场。而Profluent 公司本次的发布是一封“战书”，不仅下给张锋团队和杜德纳团队，也下给所有正在艰难开发基因编辑器的科学家们。
最强挑战者来了
“工欲善其事，必先利其器”，有些赛道如果不是出现了可用工具，根本也是不存在的，基因编辑就是其中之一。
基因编辑，简单来说，就是通过删除、插入或替换某一段基因序列，来促使基因组发生特定的变化。
比如：修改水稻的白叶枯病感病基因的启动子，提高水稻抗病性；比如人为敲掉小鼠的特定基因使其带有某种疾病，以初步验证药物安全有效性；再比如通过修改出错基因，治疗罕见病等。
可以说，在碳基生命领域，基因编辑也是非常轰动的技术成果，不仅成就了多位诺贝尔奖获得者，开创了数百亿美元的市场，更是给出了解码碳基生命的钥匙。
而这项技术能在最近十年里如此快速地落地并发展，简便的基因编辑器，也就是CRISPR/Cas系统的成功开发功不可没。
基因编辑器的发现也经历了较为曲折的过程。早在1987年，就已经有研究者发现了CRISPR，但是直到2009年以后，CRISPR可以对DNA进行精确切割的事实才逐渐清晰。
现在主流的基因编辑器CRISPR/Cas系统，是人工改造过的由单个Cas蛋白（CRISPR相关蛋白，是核酸酶）行使生物学功能的体系，主要包括Cas蛋白结构域和引导RNA——Cas蛋白相当于“剪刀”负责切割目标DNA，引导RNA是“导航”负责精准定位。
来自：Nature
相比前两代基因编辑器（ZFNs和TALENs），CRISPR/Cas系统构建更加简单、经济、效率也更高，不仅在农业应用广泛，在疾病治疗等领域也快速推开。
不过，仍有业内人士认为，基因编辑领域快速发展也确实需要更多备用工具。实际应用中，主流CRISPR/Cas系统只能敲掉基因片段，而不能添加基因片段等短板，给了后来者空间。
Statista数据显示，截至2019年2月，仅美国就有5336项关于CRISPR的专利申请。
而在众多挑战者中，大模型可以说是来势最凶猛的。
根据Profluent团队发表在预印本网站上的论文，人工智能有可能绕过进化限制并生成具有最佳属性的编辑器。该团队已经生成了400万个蛋白序列，其中一半是模型直接生成的，另外一半是由天然蛋白质“改造”得来的。
这些蛋白质与自然界存在的蛋白不同——与任何天然蛋白相比都有数百个突变。尽管，其中只有27.6%通过了筛选，但还是有效扩充了Cas蛋白质家族的规模：总体扩增4.8倍，其中天然蛋白质较少的cas13家族，扩大了8.4倍。更重要的是，上述结果，仅在16个GPU上，耗时3天就获得了。
这个效率对于张锋团队，乃至全球所有参与挑战的科学家团队来说，都是碾压式的。但效率只是一方面，从效果来看，大模型还不具备显著优势；从监管层面来看，大模型入场堪称困难重重。
虽然在专利竞赛中落败，卡彭蒂耶和杜德纳因为在基因编辑上的贡献拿到了2020年的诺贝尔化学奖。来自：视觉中国
搅局者当下影响甚微
《生物世界》主编王聪告诉虎嗅，首先大模型生成的基因编辑器效果很难比天然的更好，“也就是所谓低垂的果实已被采摘了”；其次，基因编辑器只是工具，后续监管的挑战仍然不小。无论是哪种情况，如果不能比现有产品更好且领先较多，都不太可能被监管部门批准。
事实上，张锋团队握着核心专利的CRISPR/Cas9，已经是公认最好的编辑器了。“CRISPR/Cas9的基因编辑效率已经接近100％。”美国国家科学院和工程院院士、哈佛医学院遗传学系教授乔治·丘奇在接受《中国新闻周刊》采访时曾这样指出。他曾是张锋的博士后导师。
而且在经过十几年发展的基础上，基因疗法已经从体外编辑后将修改后的基因片段输入体内治疗（普通基因疗法，是一种“替代”疗法），发展到了第二代的直接在体内编辑出错基因治疗疾病（基因编辑疗法）。
2023年年底，全球已经有基因编辑疗法获批——CRISPR 治疗公司/福泰制药的Casgevy，是用来治疗罕见病的药品。同时，全球有十多款同类产品在研。
这类产品的原理就是用病毒载体等递送系统将CRISPR/cas9“输送”到人体内，直接去编辑出错基因治疗疾病。
这对基因编辑器的安全性要求无疑更高，一定程度上也提高了基因编辑器入局的门槛。CRISPR/cas系统问世10年，其安全性才获得了监管部门的认可。新的编辑器又需要多少年？“即便是同一个编辑器，要用于不同疾病的治疗也需要重新做临床试验。”王聪说。
这意味着，即便是大模型可以一分钟生成上百万个基因编辑器，且其中确实有更好的，要想挑战现有的已经效率很高的基因编辑器还是有待时日。
不过，这次AI对基因编辑器下手仍然是值得关注的进展。作为大模型在生命科学领域的牛刀小试，这一事件背后的行业趋势不容忽视。“是个开始。”王聪向虎嗅指出，“大模型+生物技术”已经成为炙手可热的赛道。
客观来说，CRISPR/Cas系统有明显的优势，应用很广泛，但是也有需要改进的地方。
比如：只能做减法、不能做加法；目标基因序列前面如果没有“PAM”序列（可以理解为一个提示基因“剪刀”可以下手暗号），就不能剪切；因为CRISPR/Cas系统来自古菌或细菌，所以它们与哺乳动物的DNA修复系统配合性没那么好，在人类细胞内容易出现脱靶；等等。
而且大模型学习速度很快，加上全球科学家、商业公司的加盟，也确实有机会改变行业。
可以看到，当初张锋团队很早将CRISPR的专利对非商业用途完全公开，这也稳固了他们在科学研究领域的地位——根据《不可思议的科学史》一书，到杜德纳团队很久以后公布其专利时，全球科学界已经接受了张锋团队的体系。这也为他们后来坐稳市场“霸主”地位奠定了基础。
如今，OpenCRISPR-1的研发者，“以其人之道，还治其人之身”，而且开源更加彻底，不仅针对科研免费开放，针对商业用途也免费开放。对更多好的基因编辑器的加速发现和迭代大有裨益。
通过能快速迭代的大模型，来生成的蛋白质、编辑基因，这种将硅基生命和碳基生命紧密联系起来的可能性，让科学界、投资界、创业企业都为之振奋。
美国华盛顿大学生物化学系教授David Baker，是蛋白质结构领域泰斗、“上帝之手”，他在4月23日启动了新的创业公司Xaira Therapeutics，“种子轮”就拿到10亿美元的融资，Foresite capital、F-Prime（富达投资旗下）、红杉资本等都在投资者之列。这大概率是今年生物技术领域最高的一笔融资。
该公司正是要凭借David Baker团队推出的大模型来从头设计、生成抗体药。在新的团队中，也引入了基因测序巨头Illumina和生物技术初创公司Interline Therapeutics的团队和技术，覆盖了基因学和蛋白质组学。不仅要开发新疗法，还要解锁生物学的奥秘，为未来更多新药的发现提供指引。
从这个角度看，虽然当下大模型在蛋白质生成、基因编辑领域带来的价值有限，但AI全面进入医疗、制药行业的趋势，已然不可阻挡。