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细胞凋亡与生存同样重要?原癌基因能利用细胞凋亡过度生长

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生辉2020-12-02 20:08
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细胞凋亡是一种古老且在生物进化中持续被保留下来的细胞程序性死亡形式。生理性细胞凋亡促进正常发育和稳态,而不适当的细胞凋亡则会导致组织损伤、退行性疾病和免疫系统功能失调。在细胞凋亡的过程中,胱天蛋白酶(caspase)激活会导致数百个蛋白的裂解,从而使细胞解体。因此,caspase 的激活被认为是一个不可逆的节点。

然而,近日加州大学圣巴巴拉分校分子细胞与发育生物学系团队在 Nature Communication 上发表了一项关于细胞凋亡的新发现,颠覆了长久以来人们对于对激活 caspase 的认知。试验数据表明,Akt1 和 dCIZ1 基因在癌细胞生存和生长过程中扮演着不可或缺的角色。凋亡 “执行分子” caspase 激活后细胞仍然存活本是一种正常的组织修复机制,然而却被癌症基因 “挟持” 并加速其过度生长。

为了研究体内 caspase 激活后仍存活的细胞,研究团队在果蝇高度可再生的翼盘组织中使用了先前开发的一种 CasExpress 传感器,使用它可以对果蝇细胞中经历过短暂 caspase 激活的细胞进行标记。在成人组织中,类似的传感器也表现出相似的激活作用,可以用 CasExpress 传感器来破译应激诱导的执行分子 caspase 在体内激活的生理重要性和分子机制。研究团队发现,虽然由热休克、X 射线照射或短暂促凋亡基因过表达引起的 caspase 激活导致翼像盘细胞大量死亡,但许多上皮细胞仍能存活并参与组织再生。

研究人员通过控制 rpr 和表达时间,来检测细胞是否能从促凋亡蛋白 rpr 过度表达引发 caspase 激活中恢复。他们发现,rpr 过表达的椎间盘细胞在一天内表现出强烈的 caspase 激活和细胞死亡状态。同样在 29℃下过表达 1 天后,将幼虫转移至 18℃进行恢复。3 天后,死亡细胞基本消失,椎间盘形态恢复正常,大量 rpr 过表达造成的死亡细胞被从上皮细胞中清除。在恢复的上皮细胞中存在 GFP + 细胞,表明部分细胞能够在 rpr 过表达的 caspase 激活中存活。

为了评估这些幸存细胞是否经历 caspase 激活,而不是逃脱了 rpr 表达或 caspase 激活,研究团队使用 CasExpress 和 G-trace 来监测 rpr 过表达后 caspase 激活下的细胞存活情况,观察结果表明大多数 (如果不是全部) 细胞是在经历了 rpr 过表达的 caspase 激活后存活下来的。

为了进一步深入了解诱导 CasExpress 激活的细胞和分子机制,研究团队通过敲低或过表达基因的方式,来评估这些基因对 CasExpress 的影响。通过建立定量的 RNAi 筛选方法,计算了后室与前室中 GFP + 细胞百分比率,发现 Drice RNAi 降低了 CasExpress 激活程度。因此得出结论,发育性 CasExpress 激活和凋亡一样,反映了翼盘发育过程中 Drice 信号的激活。

为了解决关键问题,即是什么分子机制可以使细胞免受 “执行分子” caspase 激活后影响,研究团队使用了改进后的 L-CasExpress 传感器和 L-trace,以筛选在发育过程中将细胞从 caspase 激活中拯救出来的基因。在热休克诱导下,翼盘前腔室 L-CasExpress 激活显著增加,Akt1 RNAi 未表达;相反,在表达 Akt1 RNAi 的腔室中,未检测到 L-CasExpress 激活显著增加。

CG8108 是一个果蝇基因,它是与人类 CIZ1 基因编码同源蛋白的非特异性基因。抗 dCIZ1 的 RNAi 系导致 CasExpress 激活降低等表型,同时这些表型通过过表达 dCIZ1 而得到恢复。此外,敲低 CIZ1 阻止了热休克或辐射诱导的 L-CasExpress 激活。这些数据共同表明 dCIZ1 对于 caspase 激活的生存至关重要。过表达 dCIZ1 不足以保护细胞免受 rpr 诱导的凋亡,dCIZ1 可能不能通过与 Drice 的直接相互作用来促进生存。PI3K/Akt 信号通路对多细胞组织有多方面影响,而 dCIZ1 是通过激活组织中 PI3K/Akt 信号通路而保护细胞在 caspase 活化中存活下来的必需因子。

多种癌症与 PI3K-Akt1 信号通路的过度激活相关。在 PI3K-Akt 信号激活的组织中,研究团队发现 caspase 激活诱导凋亡和存活,这促使他们测试另一种常见的致癌突变 RasV12 的表达是否也会诱导自主凋亡应激和随后 caspase 激活下的存活。试验结果显示 RasV12 诱导的 CasExpress 激活需要凋亡诱导。RasV12 也促进了 caspase 激活下的生存,最终导致组织过度生长。通过凋亡应激引起的 caspase 激活促进生存是 Ras 激活的一个前所未知的功能。

研究团队提出,在 RasV12 诱导的致癌转化过程中,竞争的死亡和生存信号被激活。凋亡程序被启动 Caspase 被激活,或作为一个稳态机制,或作为营养剥夺、缺氧或机械应激的结果。在任何情况下,转化细胞中的 dCIZ1 和活化的 Akt1 促进了应激细胞的生存,从而促进了致癌细胞过度生长。

研究团队发现细胞正常发育过程中,在受到热休克、辐射和 rpr 过表达等诱导凋亡的压力下,细胞可以在凋亡信号 caspase 激活后存活,并对致癌基因激活作出反应。同时观察到 RasV12 可以促进细胞在 caspase 激活后恢复,这是一个前所未被认识的机制。也发现 Akt1 是 caspase 激活后组织修复和动物生存所必需的驱动因子。更令人兴奋的是,他们发现 dCIZ1 可作为 caspase 激活后常见的细胞生存调控因子,有望成为一个极好的癌症治疗靶点。

参考资料:

  • https://www.nature.com/articles/s41467-020-19068-2

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