西夏统治的开始意味着敦煌的极盛时期宣告结束。由于党项贵族对过境的商人索取高额通行税,当时从事丝绸之路东西通商最活跃的回鹘人,只好避开西夏境内河西走廊的传统路线,另外开辟新路。一条是经由内蒙古,通过阴山山脉的山麓,进入辽国。另一条是通过青海地方,经由秦川入长安,最后抵达宋的首都汴京。

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西夏兴盛时期,敦煌在丝绸之路交通史上失掉了其作为要镇的地位。蒙古灭亡西夏之后,由于元朝的统治中心北移,此时“丝绸之路”从中亚细亚沿天山北麓直通和林(今蒙古国哈拉和林),再从那里通到大都(今北京)。换句话说,从元朝首都西行,即使去西域也不必经由敦煌,由干交通路线的改变,敦煌不再是东西交通路上的一个都市。故而在元代,敦煌在东西交通路上的重要性和特殊性毫无疑问继续下降。当时的西方旅行家们在他们路经敦煌的旅行记录里写道:“敦煌在东西交通路上不被重视,失掉了往年的声誉,也并不是没有道理的。”

到了元代以后,随着海上航道的发现和利用,陆上丝绸之路逐渐衰落,敦煌的地位更加式微。元朝仅将敦煌作为河西通道上的一个补给站进行小规模经营,其着眼点仅限于屯田戍守。终元之世,瓜、沙两州一直为军屯区域。明洪武五年(1372年),宋国公冯胜下河西,以嘉峪关为界,遂放弃了整个嘉峪关以西地区。明朝以嘉峪关为国门,敦煌失去了中西陆路交通中转站的地位。

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更有甚者,明代出于种种考虑,从占据敦煌,到设置羁縻卫所,最后决定将其弃置。正德十一年(1516年),明政府迁徙沙州百姓至肃州境内,划嘉峪关而守,敦煌被孤悬关外,旷无建置二百年,田园荒芜,作为国际大都市的敦煌从此一去而不返。敦煌地区出现了“风摇柽柳空前里,月照流沙别一天”的荒凉衰败的场景,千年都会、丝绸孔道变成废墟,使得历代政权对敦煌的开发成果几乎化为乌有。