Nature Neurosci:大脑发育过程中突触形成和消除的精确平衡奥秘

subtitle 脑科学君 10-20 10:35

大脑发育过程中对突触密度的适当调节是正常大脑功能所必需的,这个过程要求突触的形成和消除之间有一个精确的平衡。

大脑发育过程中,首先会产生过量的突触,这些突触会在成年大脑塑造成熟环路时被选择性的清除。并且,突触的形成、消除过程异常与多种神经系统疾病的病理机制均相关。

固有免疫系统的补体级联反应在大脑发育和神经系统疾病的突触消除中起着重要的调控作用。C1q的活性导致了C3在突触中的沉积,进而影响了小胶上的CR3以及小胶调节突触的吞噬作用。C1qa或C3的缺失也能减弱多种神经疾病模型小鼠的症状,包括阿尔茨海默症、额颞叶痴呆、神经病理性疼痛和病毒引起的记忆障碍,人体C4基因的突变也有导致精神分裂症出现的风险。

这些研究说明补体系统异常在病理状态下的触缺失中起着重要的作用。在外周免疫系统中,补体系统受到多种补体抑制剂的严密控制,以防止补体激活失控和对自身组织的损害。然而,大脑是否表达内源性补体抑制剂,进而来保护突触免受补体介导的突触消除尚不清楚。

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这篇Nature Neuroscience的文章中,作者为SRPX2作为补体抑制剂保护补体介导的突触消除提供了证据。作者首先发现了SRPX2可以直接与C1q结合,抑制补体通路激活。SRPX2/Y小鼠中,补体和小胶的激活均增加了。在SRPX2/Y小鼠的外侧膝状体背核(dorsal lateral geniculate nucleus,dLGN)中,作者观察到了视网膜-膝状体突触数量的减少,而小胶吞噬的突触和RGC轴突的区分增加了(Fig.1-2)。

Fig.1 SRPX2敲除减少了dLGN神经元的功能性输入的数量

Fig.2 SRPX2调节dLGN中补体介导的RGC轴突分离

C3/ 鼠则有完全相反的表型,且在C3/;SRPX2/Y双敲除的鼠中,C3/表型更加显著,这也说明了在突触中,一个完整的补体系统需要SRPX2的参与。SRPX2/Y鼠的躯体感觉皮层(somatosensory ,SS)中,会出现丘脑皮层突触的减少,然而皮层和抑制性突触没有影响。作者发现,丘脑皮质突触密度的降低是由于SS皮层中突触消除增加,而这种表型在C3/;SRPX2/Y小鼠中被阻断或逆转。提示了sushi域蛋白在调节补体介导的突触消除在中枢神经系统中的作用。

SRPX2调节SS皮层中补体介导的突触消除

这项工作为大脑中补体活动的时间、空间控制提供了一种分子机制,该机制将补体介导的突触消除限制在大脑发育过程中特定的突触种群和特定时间段内。总之,这些结果表明SRPX2在丘脑和皮质中保护突触,防止其受补体介导而消除。

文章信息:
Cong, Q., Soteros, B.M., Wollet, M. et al. The endogenous neuronal complement inhibitor SRPX2 protects against complement-mediated synapse elimination during development. Nat Neurosci 23, 1067–1078 (2020). https://doi.org/10.1038/s41593-020-0672-0

编译作者:Sheena(brainnews创作团队)

校审:Simon(brainnews编辑部)

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