众所周知，大脑需要ATP形式的持续能量供应，其中大部分能量来源于葡萄糖代谢。而在神经退行性疾病中，大脑糖代谢会发生进展性的、疾病特异性的恶化，导致能量供应产生问题，比如阿尔茨海默病（AD）患者，在症状前期即出现葡萄糖代谢问题。
2020年9月发表于Nature Reviews Drug Discovery上的综述“Brain energy rescue: an emerging therapeuticconcept for neurodegenerative disorders of ageing”，全面探讨了通过改善脑能量代谢来对抗神经退行性疾病的治疗策略的现状和前景。
1，脑能量代谢
尽管人脑仅占成人体重的2%，但它却占人体总能量需求的20%。
1）ATP
ATP是大脑能量代谢的主要供能物质。大部分ATP被用于Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶，这两种离子泵可以在神经元信号传导中重置离子梯度。在能耗分配上，兴奋性（谷氨酸能）神经元消耗的脑ATP占80-85%，抑制性神经元和其他细胞消耗余下的15-20%ATP。此外，ATP也可以作为一种神经递质，由神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞释放。
2）葡萄糖
大脑中95%以上的ATP是由葡萄糖代谢产生的。在脑中，葡萄糖的摄取是通过不同类型细胞形成的神经血管单元完成的，这一单元包括脑毛细血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和神经元，其中神经元是葡萄糖摄取的最终获益者。
脑对外周葡萄糖的摄取力度，并不受外周葡萄糖水平影响，而是由活化的神经元对能量的需求所驱动的。实际上，在正常情况下，外周向大脑运输葡萄糖的能力超过大脑能量需求的2-3倍。简而言之，葡萄糖被积极的拉入大脑中，以满足局部升高的神经元活性的能量需要。葡萄糖的运输是通过不同葡萄糖转运蛋白（glucose transporters，GLUT）相互协调完成的，其中，GLUT1分布于毛细血管上皮和少突胶质细胞，GLUT1、2和7分布于星形胶质细胞的细胞膜上，GLUT3和4分布于神经元上。调动GLUT4可以维持突触活性，而GLUT4膜易位在肌肉和脂肪组织中是依赖胰岛素调节的，在神经元中这种机制可能同样存在，这也解释了为什么在神经变性疾病中胰岛素抵抗通常以神经元葡萄糖摄取率降低为主要特征。
为了从毛细血管到达神经元，血液葡萄糖可以通过细胞外隙直接扩散或者通过星形胶质细胞包绕毛细血管壁和神经突触的终足进行运输。在后一种方式中，葡萄糖从毛细血管壁通过GLUT1进入星形胶质细胞再在临近神经元和少突胶质细胞的突触周围通过GLUT1离开星形胶质细胞（图1），完成从毛细血管到神经元的葡萄糖运输。进入星形胶质细胞的葡萄糖去向主要有2种，一是代谢产生ATP，二是转化成乳酸，乳酸既可以作为神经递质发挥作用也可以成为一种替代的能量来源。
3）脑细胞的能量消耗
神经元所需的ATP主要是通过线粒体内葡萄糖氧化磷酸化生成的，另外一少部分是通过细胞质糖酵解生成的。由于神经元需要支持突触传递的高能量需求，所以与星形胶质细胞相比，神经元具有更多的活性丙酮酸脱氢酶和更高的三羧酸循环活性，而星形胶质细胞的能量需求则主要由糖酵解来满足。
有一种假说叫做“星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭假说”，该假说认为神经元在神经传递过程中释放谷氨酸刺激临近星形胶质细胞的葡萄糖摄取、糖原分解代谢、有氧糖酵解和乳酸产生。而星形胶质细胞产生的乳酸被认为是用来维持神经可塑性的。
少突胶质细胞主要通过有氧糖酵解获得ATP，它们利用乳酸满足自己的能量需求，也向临近的轴突供应乳酸，这一过程由神经元释放的谷氨酸进行局部调节。
与星形胶质细胞和少突胶质细胞不同，小胶质细胞不直接为神经元提供能量，但激活的小胶质细胞释放的大量乳酸很可能被局部神经元回收。在神经退行性疾病中，受神经炎症的影响，小胶质细胞的产能方式会从以氧化磷酸化为主转化成有氧糖酵解为主，同时伴随着GLUT1和GLUT4的表达上调。同时，当大脑葡萄糖供应持续紧缺时，激活的小胶质细胞的高能量需求会进一步限制神经元的能量供应。
图1.神经元和其他脑细胞的能量供应和使用
4）神经元网络与能量利用
星形胶质细胞到突触和少突胶质细胞到轴突的能量底物的提供对于大脑网络内和大脑网络之间的交流都是至关重要的。不同的脑区之间通过有髓轴突相互联系，然而在神经退行性疾病中这种联系受到了破坏，例如AD和额颞叶痴呆（FTD）中的皮质-皮质环路，亨廷顿病（HD）中的皮质-纹状体通路，肌萎缩侧索硬化（ALS）中的皮质脊髓束以及帕金森病（PD）中的黑质-纹状体投射。
5）神经内分泌机制
多种细胞和动物模型证实，胰岛素对脑能量供应的平衡和功能有着积极的影响。在海马和皮层中，胰岛素可以增加神经元GLUT4对葡萄糖的摄取，从而加强神经元的能量供应。胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF1）的激活也可以促进突触可塑性和维持认知功能。由此可见，维持正常状态的胰岛素敏感性是十分重要的；在AD中，胰岛素抵抗作为一个重要的危险因素，不仅干扰了胰岛素对能量供应的调节，更破坏了脑内的胰岛素信号通路。此外，其他激素，包括胃饥饿素、促泌素、瘦素、淀粉纤维素和脂联素，同时调节食欲和能量稳态，在神经退行性疾病中影响着脑功能的方方面面。
6）酮类和乳酸在大脑中的应用
酮类和乳酸是葡萄糖的主要替代燃料，两者可以通过星形胶质细胞和毛细血管内皮细胞上的单羧酸转运体输送到大脑。与葡萄糖不同，大脑对酮类的摄取力度依靠的是酮在血浆中的浓度，而不是大脑细胞的能量需求。同时，酮不会进行有氧糖酵解，也不能代谢成乳酸，只能通过氧化磷酸化产生ATP。
7）肠-脑轴
肠道微生物参与胃肠道和大脑之间的双向交流，产生营养物质并调节整体能量稳态。在神经变性疾病中，肠道微生物群的失调也会影响能量供应。膳食纤维是肠道微生物群产生短链脂肪酸的一类重要底物，同时，膳食纤维还可以降低葡萄糖吸收进而起到增加胰岛素敏感性的作用。肠道微生物群产生的短链脂肪酸，尤其是丁酸盐类，是肠细胞的主要燃料。在动物模型研究中，外源性的丁酸盐类可以促进树突棘的发育、长时程增强、髓鞘发生和记忆形成。然而，内源性的丁酸盐含量很低，所以丁酸盐可能不会是脑能量供应的常用底物，而是可以通过肠-脑轴发挥作用。
参考文献：
Cunnane SC, Trushina E, Morland C, et al. Brainenergy rescue: an emerging therapeutic concept for neurodegenerative disordersof ageing. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(9):609-633.
编译作者：十级胖胖 (Brainnews创作团队)
校审：小言、Simon (Brainnews编辑部)