期待更多药物进入医保,陪“她”乘风破“狼”!

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我们希望让全国更多LN患者在长期治疗中享有保障,更好回归家庭和社会。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是以年轻女性患者为主的一种自身免疫性疾病,狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)是SLE的重要脏器损害。针对狼疮性肾炎的治疗药物中传统免疫抑制剂环磷酰胺和硫唑嘌呤无法满足患者的治疗需求。这些药物临床疗效和安全性仍有限,且影响女性卵巢功能,亟需疗效和安全性更优的药品纳入保障范围。

骁悉(原研吗替麦考酚酯)在中国获批用于成人Ⅲ-Ⅴ型LN的诱导期与维持期治疗,其在治疗过程中很少影响患者卵巢储备功能,为我国患有LN的育龄女性患者带来了新的治疗选择。

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81.6%患者为育龄期女性,如何走出“性腺毒性”困境?

北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰教授表示:“SLE是我国最常见的系统性自身免疫性疾病,约120万患者。肾脏是SLE最常累及的器官,40%~60%的SLE患者起病初即有LN[1]。在LN患者中,81.6%的患者为14-44岁的女性患者[2],育龄女性占到了大多数。”

我国LN的10年肾存活率81%~98%,是终末期肾脏病(ESRD)的常见病因之一,也是导致SLE患者死亡的重要原因[1]。

曾小峰教授指出,LN的治疗方式还是激素+环磷酰胺,也叫NIH方案或者EULAR方案。这个方案的疗效和循证医学证据确实比较肯定,但是激素、环磷酰胺的长期应用会导致一些不良事件,包括激素的副作用和环磷酰胺的性腺毒性。

曾小峰教授直言,尽管SLE现在依然是“缺医少药”的状态。但随着研究的进展,现在已有新药物涌现用于治疗LN,包括吗替麦考酚酯,其可以取代环磷酰胺作为LN诱导缓解的治疗药物之一。

LN的治疗分为诱导缓解和维持治疗,其中诱导缓解中环磷酰胺是经典组合药物之一,但由于LN患者育龄期女性占多数,环磷酰胺的性腺毒性一直是临床难题。有数据表明,经环磷酰胺治疗18月后,25岁以下、25-30岁、31岁以上LN患者闭经发生率分别为12%、27%和62%[4],而大部分闭经是不可逆的。

但是,曾小峰教授强调:

香港大学陈德茂教授团队的一项长期研究提示,在LN治疗中,激素+(原研)吗替麦考酚酯和激素+环磷酰胺两种方案的疗效是相当的,而且(原研)吗替麦考酚酯的副作用比环磷酰胺低,性腺毒性、肝肾功能的损害、骨髓抑制的发生率更低。

《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》也在LN诱导缓解阶段提到,(原研)吗替麦考酚酯是可以作为替代环磷酰胺的药物治疗[3]。

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独特创新机制,让LN长期用药更安全!

吗替麦考酚酯是一种非竞争性、选择性、可逆的次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶I/II抑制剂,其防治实体器官移植急性排斥的疗效得到广泛认可,90年代后期吗替麦考酚酯渐应用于自身免疫性疾病, 在LN的治疗中显示出其独特的疗效,随着基础研究的深入与临床证据的积累,国内外多项指南均推荐(原研)吗替麦考酚酯作为LN诱导与维持治疗的一线用药[5]。

北京大学人民医院主任药师李玉珍教授认为:

药物安全性和药物本身特性有关,我们经常说药物是双刃剑,一方面治疗疾病,另一方面又引起疾病。如何正确地对待‘双刃剑’、怎么在临床应用中最大限度地发挥疗效、最大限度地减少不良反应?

因此,对于长期用药,药物安全性关注更胜于疗效的关注。由于LN患者中81.6%都是育龄期妇女,能够保持生育能力特别重要;如果需要长期用药,安全性也不可小视。(原研)吗替麦考酚酯获批用于LN治疗,为这些处于育龄期的女性带来了福音。

李玉珍教授指出:“环磷酰胺是细胞毒素类的药物,和选择性的嘌呤核苷酸抑制吗替麦考酚酯作用机理不一样。环磷酰胺是杀全身细胞,癌细胞也杀了,过强的免疫细胞也杀了,但是正常细胞、正常器官也受到影响,所以女性的性腺功能也受到影响。”

KDIGO 2020发布的《肾小球肾炎临床实践指南》[6]指出,细胞毒药物环磷酰胺具有以下潜在的危害,包括感染风险、未来发生恶性肿瘤的风险增加、生育率降低、胃肠道不适等,这些潜在危害远大于其临床获益。

“ 如果我们控制不好LN,肾脏可能会发生到肾衰的地步,到最后可能就要透析、肾移植,甚至是死亡。一旦需要透析,LN患者的经济负担和生活质量都受到很大影响。一开始一个礼拜一次,后来两次、三次、四次,患者完全要靠透析来维持肾功能;根据统计,如果到了肾衰透析,一个月可能至少要五万以上,到最后肾移植更麻烦了,移植的费用也至少是五万至三十万不止。此外,就算移植成功,患者也需要长期服用免疫抑制剂,甚至终生服用。由于疗效和安全都有保障,(原研)吗替麦考酚酯有利于LN诱导期、维持期的治疗,改善患者预后,从而保护肾脏、远期获益。”

原研吗替麦考酚酯是唯一有LN适应症的吗替麦考酚酯,如果推动医保准入,为患者治疗用药带来医保保障,将惠及更多患者。

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benefit-risk,我们怎么看吗替麦考酚酯?

随着疾病治疗方法向多样化发展,如何为不同患者制定最具效价比的治疗方案成为每一位临床医生考虑的问题。吗替麦考酚酯丰富了临床LN治疗选择的同时,也带来了相同的问题,应该如何选择才能确保临床获益与经济支出的最佳性价比?

药物经济学是一门专门对不同治疗方案,进行对比分析以及评价药物治疗方案的学科,能够为临床医生的合理用药和疾病防治决策提供科学的依据。

北京大学医药管理国际研究中心研究部主任韩晟教授指出:

我国医保部门在决策中越来越考虑药物经济学证据。绝大多数的情况下,当我们基于国家的科学经济进行评估或者基于社会的第三方进行评估的时候,往往会从社会视角做评价,这个时候一种疾病给社会带来的负担、给家属带来的照护成本、生命质量损失带来的隐性成本都是可以被考虑的。

因此,在所有的慢性病领域我们做经济学评价的时候最关注的点是疾病进展,基本上如果缓解了疾病进展,像LN,对于慢性肾脏病来说使终末期到来的时间推后,能够带来相应生命质量的提高和相关费用的减少就是可能的潜在收益。

而目前吗替麦考酚酯之前已经走出很重要的一步,因为它是基于真实世界数据做的适应症增补,这是很了不起的一步。

韩晟教授强调:“因为在审批领域,我们考虑的是benefit-risk,即收益-风险的分析。相对应的,不良反应的发生是负面因素,会减少收益,虽然患者得到治疗、生命质量得到提升,但是环磷酰胺的不良反应特别是性腺毒性对于育龄妇女来说可能会造成巨大的生命质量损失,可能并不是这个疾病的生命质量,而是综合生命质量的损失。”

04

小结

(原研)吗替麦考酚酯是国内外指南推荐的唯一用于LN全疗程的一线治疗用药,保留患者生育能力的首选用药,为广大育龄期LN女性患者带来了福音。

较医保范围内的传统药物,吗替麦考酚酯具有独特的创新性作用机制。抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径,选择性抑制T和B淋巴细胞增殖,减少自身免疫反应。

(原研)吗替麦考酚酯于2019年获得LN适应症。2020年医保目录调整在即,我们希望早日让患者得到医保保障。

专家简介

曾小峰 教授

北京协和医院风湿免疫科主任、博士生/博士后导师

国家皮肤病与免疫疾病临床医学研究中心主任

亚太风湿病学会联盟(APLAR)副主席

中国医师协会常务理事及风湿免疫科医师分会会长

中华医学会风湿病学分会前任主任委员

中国免疫学会临床免疫学分会副主任委员

中国康复医学会骨与关节及风湿病分会候任主任委员

海峡两岸医药交流协会常务理事

北京医学会常务理事及风湿病专业委员会名誉主任委员

专家简介

李玉珍 主任药师

北京大学人民医院主任药师

核心杂志发表论文110篇,主编、副主编、参编专业书籍多部

1985、1989年两度作为访问学者赴美国明尼苏达大学医学院及迈阿密BAXTER研究所深造

曾获中华医学会吴阶平-保罗.杨森药学研究奖、中国药学会领导力奖和优秀药师奖。第九、十届药典会委员, 享受国务院津贴

目前兼任中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主委,北京药师协会副理事长,《药物不良反应杂志》副主编,《中国合理用药探索杂志》副主编,《首都医药》副主编及多家杂志编委

专家简介

韩晟 博士

北京大学医药管理国际研究中心研究部主任,北京大学药品上市后安全性研究中心研究员。

中国初级卫生保健基金会合理用药公益基金 秘书长;中国研究型医院学会药物经济学专委会 秘书长;中国研究型医院学会儿科学专委会 常务委员;中国药学会药物经济学专委会 委员;中国药理学会药源性疾病专委会药物流行病与经济学分委会主任秘书;北京药学会药物经济学专委会 主任秘书;北京卫生经济学会 理事

中华中医药学会中风病防治协同创新共同体 常务委员;中国医促会循证医学分会 常务委员等

《药物不良反应杂志》、《中国药物经济学杂志》、《中国研究型医院杂志》编委

参考文献:

[1] 中国狼疮肾炎诊断和治疗指南. 中华医学杂志, 2019,99(44)

[2] Hou JH, Zhu HX, Zhou ML, et al. Changes in the Spectrum of Kidney Diseases: An Analysis of 40,759 Biopsy-Proven Cases from 2003 to 2014 in China.Kidney Dis (Basel). 2018 Feb;4(1):10-19.

[3] 中华医学会风湿病学分会, 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心, 中国系统性红斑狼疮研究协作组. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南 [J] . 中华内科杂志,2020,59 (03): 172-185. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.03.002

[4] Boumpas DT, Austin HA III, Vaughan EM, et al.Risk for sustained amenorrhea in patienrs with SLE receiving intermittent pulse cyclophjospha midetherapy[J].Ann Intern Med,1993,1199(5):366-369.

[5] 吗替麦考酚酯在自身免疫病治疗中应用的风湿病专家共识[J]. 中华风湿病学杂志, 2019, 23(7):436-440

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