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细胞焦亡是机体应对病原体感染的方式之一（ ）。经典的细胞焦亡主要发生在巨噬细胞。病原体通过激活巨噬细胞内的Caspase-1诱导其切割GSDMD，后者的氨基端结构域变为游离态后整合在细胞膜上，形成10-14纳米的洞。细胞膜的完整性遭到破坏后，其内外渗透压随之改变，大量水进入细胞，将其涨破。这个过程称为经典的细胞焦亡通路。最近的研究发现Gasdermin 家族的GSDME和GSDMB可以诱导肿瘤细胞焦亡。但是，肿瘤细胞中细胞焦亡的确切的信号通路以及是否其他的Gasdermin 家族成员也参与肿瘤细胞的焦亡仍不清楚。
已知的PD-L1经典的生物学功能是作为免疫检查点分子在细胞膜表面通过与其受体PD-1结合抑制T 细胞杀伤活性从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。但PD-L1是否具有除免疫抑制之外的其他非免疫检查点功能尚不清楚。
肿瘤坏死是临床上常见的病理现象，已知与病人的不良预后相关，其发现至今已有100多年的历史。肿瘤坏死常常伴随着肿瘤的快速增长，肿瘤体积过大以及肿瘤内部缺氧等现象。已知TNF-alpha可以诱导肿瘤坏死的发生，然而，肿瘤坏死的成因及确切的分子机制至今仍然是个未解之谜。
2020年09月14号，来自美国德州大学MD Anderson Cancer Center的洪明奇（Mien-Chie Hung）团队在Nature Cell Biology上以长文的形式在线发表了题为“PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis to pyroptosis in cancer cells and facilitates tumour necrosis”的研究论文，首次发现了PD-L1在介导肿瘤细胞焦亡和肿瘤坏死过程中的关键作用。
该研究通过筛选多种常见的肿瘤刺激物，发现缺氧环境可以诱导大量的PD-L1分子进入细胞核。进一步研究发现，缺氧环境下磷酸化的Stat3可以与PD-L1结合，一起进入细胞核中。抑制磷酸化的Stat3可以有效的阻止PD-L1入核。作者将PD-L1的出核信号突变后，构建了PD-L1核积聚的细胞系。利用该细胞系，研究人员发现在TNF-alpha刺激下，细胞发生了膨胀 （泡泡），最后细胞涨破而死。这种经典的细胞焦亡现象暗示着PD-L1可能参与了肿瘤细胞焦亡的过程。经过筛选，研究者发现核PD-L1与磷酸化的Stat3作为复合物结合在GSDMC的启动子上共同介导了GSDMC而非GSDMD的表达。TNF-alpha激活了肿瘤细胞中的Caspase-8，后者随之在D365位氨基酸处切割GSDMC，被释放的GSDMC氨基端自动整合于细胞膜上，形成的洞最终导致细胞涨破。体内实验显示，抑制核PD-L1介导的细胞焦亡通路可以大大缓解肿瘤坏死症状并延长荷瘤小鼠的生存期。研究人员通过筛选临床常用的肿瘤化疗药物，发现抗生素类化疗药可以诱导三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的焦亡，暗示了此类化疗药物在治疗三阴性乳腺癌时，细胞焦亡可能会对治疗效果产生一定影响。
该项研究第一次清晰地阐明了肿瘤坏死的分子机制，揭示了与巨噬细胞焦亡截然不同的肿瘤细胞的焦亡通路，并发现了PD-L1的非免疫检查点的功能，为后续的肿瘤治疗提供了重要的参考。
本研究第一作者为MD Anderson Cancer Center的侯军委博士，通讯作者为中国台湾的China Medical University校长洪明奇院士 （原MD Anderson Cancer Center副院长）。
目前，侯军委博士已加入中南大学湘雅医学院，将与洪明奇院士深度合作，开展科研工作。现招收博士后及科研助理，有意者可将简历发送至houjunwei210@163.com.
https://doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z
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