建武十七年（公元41年），莎车王贤派遣使者前往东汉，献上珍贵的物品，并请求东汉政府派遣西域都护来管理该地区。光武帝便任命莎车王贤为西域都护，并将印绶交给莎车使者带回。

然而，莎车使者行至敦煌时，敦煌太守裴遵扣留了使者，并上奏光武帝，表示不能任命莎车王贤为西域都护。光武帝听取了裴遵的建议，改任命莎车王贤为汉大将军。于是，裴遵夺回并砸碎了原本属于西域都护的金印，改授予莎车王贤汉大将军的银印。

莎车使者回国后向莎车王报告，莎车王非常愤怒。从那时起，他改变了态度，并借用自己是东汉西域都护的名义，在西域独断专行。他先后杀害了葱岭一带的西夜国王和子合国王，并扫荡了葱岭以西的大宛国、妫塞国和骊归国。这给葱岭内外的各国带来了巨大的混乱和损失，莎车王贤也因此成为了人人痛恨的独夫。

十多年后，于阗王广德发动起义，抗击莎车王贤。莎车王贤最终兵败，被广德俘虏并杀害。于阗国因此强盛起来，取代莎车成为西域的霸主。然而，不久之后，北匈奴出兵进攻于阗，广德王力不从心，只能向北匈奴投降。于是，葱岭各国名义上归属于北匈奴，但由于北匈奴势力无法覆盖到葱岭各国，它们处于分散的独立状态。而疏勒国逐渐壮大起来，对其他国家的影响力日益加深。

莎车王贤提出设立大都护的请求，反映了东汉初期西域地区复杂的政治斗争。重新控制西域的机会摆在东汉政权面前。