公元七十三年，永平十六年也，东汉明帝遣将军窦固征讨北匈奴，以班超为假司马，别击伊吾庐，战于蒲类海，有功。窦固见班超才智过人，遂派他率领三十六名吏士出使西域。班超首先抵达鄯善，与随从袭击匈奴使者，劝说鄯善归附于汉朝。接着西行至于阗，用计迫使于阗王杀死匈奴使者并归附于汉。次年，前往西域的西端疏勒，废黜匈奴所立之疏勒王，立亲汉的疏勒贵族为王。如此，西域在隔绝了六十五年之后，复通中原，汉王朝重新设立西域都护。

公元七十五年，永平十八年也，北匈奴再度出兵，攻破车师，焉耆、龟兹亦攻杀西域都护陈睦。东汉政府无力还击，决定召回班超。然疏勒之国举国挽留班超，班超遂决定留驻西域，反击匈奴。他先以疏勒兵击败匈奴控制的姑墨和莎车，再联合西域各国军队，击退大月氏贵霜王七万军队的入侵。公元九十一年，和帝永元三年也，龟兹归降于班超，东汉以班超为西域都护。至公元九十四年，班超又控制了焉耆。由此可见，西域各族再次摆脱了匈奴的奴役，纳入东汉都护的统辖之下。