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GLP-1RA的疗效已从降糖药物拓展至减重、心肾保护等多个领域，在收获大量循证证据的同时，长期管理、用药安全与全球可及性等问题，同样值得临床关注。
整理：白芥
随着临床证据的不断累积，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的临床获益已从单纯的血糖控制，全面拓展至减重、心血管、肾脏、肿瘤预防及物质成瘾干预等多个领域，深刻改变了多种慢性疾病的治疗格局。
在欧洲糖尿病研究协会（EASD）2026年会上，哥本哈根大学医学生理学教授、GLP-1发现者之一Jens Holst教授系统梳理了 GLP-1RA 从基础机制走向多系统获益的完整证据链，并围绕长期管理策略与未来药物研发方向进行了深入探讨。本文根据讲座内容整理，供内分泌同道参考。
图1：Jens Holst教授现场报告图
1、 起效机制：从1-2分钟天然激素到多激素协同网络
天然GLP-1在人体内半衰期极短，仅约1-2分钟，就会被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解。Jens Holst教授指出，早在1996年就有研究证实，静脉输注GLP-1可减少进食量并增加餐间饱腹感，且该效应呈剂量依赖性。其抑制食欲的作用并非主要依赖胃排空，而是通过迷走神经传入，调控孤束核、下丘脑弓状核等脑区，完成对基础能量需求的“稳态调控”。不仅如此，GLP-1还能深入大脑的奖赏回路——通过影响中央杏仁核等通路，减少伏隔核多巴胺的释放，从而有效抑制“享乐性进食”（即为了愉悦感而非饥饿去吃高热量食物）。
受限于短半衰期特性，天然GLP-1无法直接成药。随着脂肪酸酰化等长效化技术的突破，GLP-1RA的半衰期成功延长至一周，使其成为临床可广泛应用的治疗方案。
明确了药物的作用机制后，Jens Holst教授特别强调，人体的食欲调控是一个远比单一激素复杂的网络。这一观点在减重手术的研究中得到了印证：胃旁路术后患者之所以能长期维持减重效果，不仅因为天然GLP-1水平升高，更因为肽YY（PYY）的大量分泌。实验显示，单独阻断GLP-1或PYY，进食量变化不大；但当两者被同时阻断时，受试者的进食量竟增加了约20%。这证明，两者在抑制食欲上具有强大的协同作用。这一多激素协同机制，不仅解释了减重手术的长期效果，也揭示了单一靶点在食欲调控上的局限性，为后续多靶点药物（如双靶点/三靶点激动剂）的研发提供了坚实的生理学依据。
2、 循证盘点：跨越降糖的多系统获益全景
随着长效化技术的成熟以及多靶点药物的研发突破，GLP-1RA的临床获益早已跨越了单纯的降糖领域，在多个学科展现出广阔的前景：
•降糖与糖尿病预防：在SURPASS-2研究中，超过一半接受替尔泊肽治疗的2型糖尿病（T2DM）患者糖化血红蛋白（HbA1c）降至5.7%以下；而SURMOUNT 1研究延长随访数据显示，持续治疗2年后，超重/肥胖合并糖尿病前期人群的新发T2DM风险降幅达94%。
•心血管获益：SUSTAIN-6研究显示，司美格鲁肽可使主要不良心血管事件（MACE）风险降低26%；而在纳入17600人的大型SELECT研究中，司美格鲁肽使MACE风险降低20%。心衰研究显示，在肥胖相关心衰人群中，司美格鲁肽可使患者住院或全因死亡风险降低约40%。
•肾脏保护：FLOW研究（纳入约3500人，随访3-4年）显示，司美格鲁肽可使复合肾脏结局较安慰剂降低24%。Jens Holst教授指出，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）主要通过降低肾小球高滤过起效，而GLP-1RA则通过降低白蛋白尿和抗炎发挥作用，两者机制高度互补，联合应用有望进一步增强靶器官保护。
•跨界多病种：在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者中，替尔泊肽不仅改善了症状，更使死亡风险降低了约50%；司美格鲁肽和替尔泊肽均能帮助代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患者实现肝炎缓解，且不伴随纤维化恶化；一项大型研究在接受GLP-1RA治疗的患者中观察了13种肥胖相关癌症，发现其中10种风险下降，尤以结直肠癌和肝癌最为显著；在成瘾方面，美国退伍军人事务部（VHA）约60万GLP-1RA使用者的数据显示，酒精、阿片类滥用发生率下降；一项哥本哈根的重度饮酒者研究显示，司美格鲁肽治疗26周后，重度饮酒天数减少41%。
基于上述丰富的循证证据，世界卫生组织（WHO）已将GLP-1RA纳入基本药物清单，推荐联合强化生活方式干预用于肥胖长期管理。
3、 安全性管理与长期获益的临床考量
尽管GLP-1RA在多个疾病领域展现出令人瞩目的获益，但在真实世界的临床应用中，其安全性与长期维持策略仍是临床实践中需要持续关注、探索优化的议题。
在安全性方面，恶心、呕吐等胃肠道反应是临床最常见的不良反应，多随剂量增加而出现，但整体处于可管理范围。Jens Holst教授指出，中枢系统中分别存在介导“饱腹感”和“厌恶感”的不同神经元，这一机制的明确不仅解释了相关反应的生理来源，更为未来研发进一步优化用药体验的新型药物指明了方向。
此外，针对临床普遍担忧的其他安全性问题，目前的汇总数据给出了相对积极的结论。胰腺炎、甲状腺肿瘤等严重不良反应的发生风险极低；同时，尽管减重过程中伴随一定比例瘦体重（肌肉量）的下降，但在按总体重比例校正后，其下降程度与其他减重方式并无显著差异，未表现出额外的风险。
在长期管理方面，如何维持减重成果是临床面临的普遍课题。Jens Holst教授指出，肥胖存在强大的生理代偿调节机制。研究证实，仅靠饮食控制和运动，若不辅以长期的药物支持，大多数患者的体重会随着时间推移回到基线。这也提示临床，GLP-1RA不应仅被视为短期的“减重工具”，而应作为慢病长期管理的重要组成部分。在生活方式干预的基础上联合GLP-1RA治疗，能更有效地帮助患者维持长期的代谢获益。
4、 展望未来：丰富剂型选择，持续改善药物可及性
既然GLP-1RA需要长期规范使用，那么药物的可及性和剂型便利性就成了亟待解决的现实问题。面对全球庞大的临床需求（约四分之一的成年人符合使用指征），目前的临床供应与给药方式仍面临双重挑战。
一方面，庞大的需求量对全球产能提出了极高要求。为此，相关药企正在积极进行全球产能布局，例如司美格鲁肽已在全球约50家工厂生产，以尽力保障药物的市场供应，缓解“用药难”的困境。
另一方面，长期依赖注射给药在一定程度上限制了患者的依从性与早期干预。为了进一步优化治疗体验，口服制剂及双靶点/三靶点等新型药物的研发正在加速推进。这些研发不仅旨在拓宽未来的治疗选择，更有望通过更便捷的给药方式，让更多有需求的患者能够长期坚持规范治疗，从而真正改善慢病管理的长期结局。
结语
GLP-1RA已展现出覆盖多系统疾病的重磅临床价值。未来，随着长期管理策略的不断完善、新型剂型的研发以及全球可及性的逐步提升，GLP-1RA有望在更广泛的疾病领域发挥更大的治疗潜力，进一步改善患者的长期预后。
责编 | 柏柏
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