心肌梗死，是心血管急症中最凶险的一类。抢救成功只是第一关，真正决定远期预后的，是坏死心肌无法再生、炎症持续不退和心室重构——它们会把患者一步步推向心衰，也大幅抬高远期死亡风险。这也是心血管领域多年难啃的硬骨头。心梗发生后，坏死心肌会触发剧烈局部炎症。巨噬细胞在这场损伤与修复博弈中扮演双面角色：早期释放大量促炎因子，清理坏死组织；随后转为修复表型，通过胞葬作用吞噬凋亡细胞，分泌修复因子，促进胶原合成和血管新生，推动心肌修复。
近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授、李晓东教授和高平进教授团队在Science Advances发表题为SIK2 Antagonizes Postinfarction Cardiac Repair by Driving Macrophage Proinflammatory and Impairing Efferocytosis 的研究论文。该研究精准锁定调控巨噬细胞胞葬作用和炎症反应的“关键激酶”，揭示其参与心梗后心脏修复的全新分子机制，为心梗后心衰防治和心脏损伤修复提供了新靶点与治疗思路。
SIK2（Salt Inducible Kinase 2）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于AMPK/SNF1激酶家族，因表达受高盐饮食诱导而得名。它在炎症和多种癌症中具有调控作用，但能否影响心梗后修复，此前并不清楚。研究团队通过多组学系统筛选发现，心梗后心脏巨噬细胞中SIK2表达显著上升。临床样本中，急性心梗患者外周血单个核细胞的SIK2表达明显高于对照人群，且与疾病程度呈正相关。巨噬细胞特异性敲除SIK2后，胞葬作用增强、炎症进展缓解，心梗后心脏修复和心功能均获改善。进一步结合转录组学、磷酸化蛋白组学分析和免疫共沉淀质谱，研究团队发现，SIK2可与TRAF2结合，并依赖激酶活性磷酸化TRAF2，介导其K63多聚泛素化，激活下游p38 MAPK及NF-κB信号通路。一方面，p38 MAPK通路被激活后损害巨噬细胞胞葬作用；另一方面，NF-κB激活加剧炎症效应，最终加重心肌损伤。由此，这项研究完整勾勒出巨噬细胞SIK2在心梗后心脏病理性重构中的致病路径：SIK2通过介导TRAF2磷酸化及K63泛素化修饰，同步激活NF-κB与p38 MAPK通路，造成巨噬细胞促炎过度活化、胞葬功能缺陷，最终加重心梗后心脏损伤。对心肌梗死后的精准免疫调控以及心力衰竭防治而言，SIK2是一个富有转化前景的全新靶点。
上海交通大学医学院瑞金医院/上海市高血压研究所王继光教授、李晓东教授和高平进教授为共同通讯作者，戎武威医师、徐子琪硕士和邵帅医师为共同第一作者。课题组长期招聘博士后，欢迎有志青年博士联系。
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