APOE4是阿尔茨海默病最强的常见遗传风险因素，但研究人员仍未完全弄清它究竟如何起作用。
如今，一项新研究提示了这个基因变体发挥作用的一种方式。研究人员9月24日在《Cell》上报告说，它影响了大脑血管连接处疤痕组织的生成。这一过程也可能推动了淀粉样蛋白的堆积，而淀粉样斑块被认为是阿尔茨海默病在大脑中的最早迹象之一。
APOE4是一个等位基因，是APOE基因三种略有不同的常见形式之一。APOE基因制造的蛋白质帮助在血液中运输脂肪。这个变体在阿尔茨海默病患者中很常见。纽约市西奈山伊坎医学院的神经科学家Joel Blanchard说：“如果你让10个阿尔茨海默病患者坐在一个房间里，问其中有多少人携带APOE4等位基因，其中6个人会携带。”然而，许多携带APOE4的人终身没有患上这种导致痴呆的疾病，这让研究人员试图理解这个基因变体究竟做了什么，使大脑变得更脆弱。
一条线索来自一群似乎对风险异常有抵抗力的人。2024年，研究人员检查了超过3500人，其中包括一些携带两份APOE4却未患上阿尔茨海默病的人。基因分析显示，他们的DNA中存在一种突变，使其血管中的纤连蛋白水平远低于常人。纤连蛋白是一种帮助伤口愈合的细胞“超级胶水”。研究人员提出，纤连蛋白过多可能让大脑更难清除淀粉样蛋白。淀粉样斑块的堆积正是这种疾病的标志。
这一结果促使Blanchard及其同事更仔细地研究血管。Blanchard说：“领域内的主流看法基本上是，阿尔茨海默病太严重了，所以血管才崩溃。但我们想反过来问：会不会是血管先出了问题？”
Blanchard和同事构建了一份图谱，在细胞层面绘制了人脑血管的基因表达——DNA如何被读取并转化为蛋白质。他们把三份已有的大脑全图数据拼接起来，覆盖了220人的66000个细胞。研究团队比较了携带两份APOE4的人与携带危害较小基因变体的人之间的差异。
他们发现，APOE4携带者体内的周细胞更少。周细胞呈海星状，包裹并稳定血管。他们体内的肌成纤维细胞也更多——这种细胞通常在组织受伤时形成，会大量分泌纤连蛋白。
图谱只能提供一张快照，无法证明消失的周细胞是否真的变成了肌成纤维细胞。研究人员于是转向由干细胞培育的人脑组织三维模型。在携带两份APOE4的模型中，周细胞开始表现出产疤型肌成纤维细胞的特征。这一转变也为此前那群有抵抗力的APOE4携带者提供的线索给出了可能解释：肌成纤维细胞会制造大量纤连蛋白。当研究人员阻止模型中的细胞产生纤连蛋白时，淀粉样蛋白的堆积随之下降。
研究人员还找到了细胞切换的一个可能触发点。在APOE4模型中，免疫分子TGF-beta的信号传导推动了周细胞向产疤状态转变。在细胞模型和老年小鼠中阻断这一信号，被周细胞包裹的血管比例得以恢复。
澳大利亚帕克维尔弗洛里神经科学与心理健康研究所的神经科学家Abdel Ali Belaidi评价说，TGF-beta的数据“特别有意思”，因为抑制这种蛋白逆转了APOE4对周细胞的部分影响。但他也指出，TGF-beta在全身承担着许多工作，这让它很难被安全地作为药物靶点。
血管损伤只是APOE4与阿尔茨海默病关联的众多路径之一。其他研究显示，这个基因变体还会改变炎症反应，并与另一种与阿尔茨海默病相关的蛋白tau发生相互作用。这些变化如何环环相扣，把APOE4与阿尔茨海默病如此紧密地绑在一起，是单靠一项研究无法解开的谜题。Blanchard说：“作为一个领域，我们都在朝答案推进。”