撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肿瘤浸润中性粒细胞（Tumor-infiltrating neutrophil，简称为TIN）促进结直肠癌（CRC）进展并导致治疗耐药，但其重编程机制，目前尚不清楚。
2026 年 10 月，苏州大学吴华团队（何晓顺、杨晓勤、万珊、杨赟、干文娟、刘怡璇、潘祖达、张海怡为论文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Cancer上发表了题为：Intestinal epithelial GSK3β governs fumarate-dependent neutrophil reprogramming to promote colorectal cancer 的研究论文。
该研究揭示了肠上皮GSK3β通过代谢-表观遗传轴驱动肿瘤浸润中性粒细胞（TIN）向免疫抑制性的T3亚群极化，从而促进结直肠癌免疫逃逸的新机制，进而提出了GSK3β抑制剂联合免疫检查点阻断的结直肠癌治疗新策略。
在这项最新研究中，研究团队通过小鼠模型和多组学分析，发现肠道上皮中的糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）调控了延胡索酸依赖的肿瘤浸润性中性粒细胞（TIN）极化过程。经 GSK3β 诱导的 T3 型中性粒细胞表达 FTH1 和 PD-L1，从而获得铁死亡抵抗能力和免疫逃逸特性。
从机制上来说，核内 GSK3β 磷酸化连接组蛋白 H1FX，导致其通过 USP43 解离而被蛋白酶体降解，进而提高染色质可及性，促进糖酵解相关基因的转录。乳酸通过乳酰化失活延胡索酸水合酶，促使肿瘤内的延胡索酸积累。延胡索酸抑制 TIN 中的 KDM2B 活性，升高组蛋白 H3 赖氨酸 36 位二甲基化水平，从而触发表观遗传重编程，使其向免疫抑制性的 T3 型中性粒细胞转化。
研究团队进一步证实，在临床前结直肠癌模型中，使用药物 tideglusib（一种 GSK3β 抑制剂）抑制 GSK3β，可减弱 T3 型中性粒细胞极化，并增强检查点阻断（ICB）疗法的效果。
总的来说，该研究揭示了一条代谢-表观遗传轴调控肿瘤浸润性中性粒细胞（TIN）重编程的机制，并为结直肠癌的联合免疫治疗提供了新思路。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01253-9