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Anette-Gabriele Ziegler教授荣获第58届克劳德·贝尔纳讲座奖。
作者｜医学界报道组
在欧洲糖尿病研究协会（EASD）2026年会上，Anette-Gabriele Ziegler教授荣获第58届克劳德·贝尔纳讲座奖（Claude Bernard Lecture），并发表了题为《1型糖尿病（T1D）——新的开端》的演讲。她系统回顾了T1D近40年的研究历程，并指出：随着早期检测手段的成熟、疾病进展预测工具的完善以及疾病修饰疗法的出现，T1D正在进入一个全新的可干预时代。
图1：Anette-Gabriele Ziegler教授荣获第58届克劳德·贝尔纳讲座奖
早期检测：自身免疫的发病高峰与筛查时机
Anette-Gabriele Ziegler教授的研究生涯始于1984年。当时，她在德国慕尼黑Schwabing社区医院参与了环孢素免疫疗法试验，由此开启了对T1D的研究。这段经历让她认识到，T1D是一种自身免疫性疾病。随后，她在Joslin糖尿病中心George Eisenbarth教授的指导下，开启了BABYDIAB等出生队列研究。
Anette-Gabriele Ziegler教授指出，出生队列研究揭示了两个对早期检测至关重要的发现：
自身免疫发病存在早期高峰：研究表明，首次筛查的最佳年龄为2～4岁；若进行第二次筛查，应在6～8岁；若进行第三次，则建议在10～15岁。
胰岛素是儿童糖尿病的重要起始自身抗原：自身免疫高峰与人类白细胞抗原DR4（HLA-DR4）及胰岛素基因（INS）高度相关。同时，普通人群与有家族史人群的发病机制相似，这为普通人群筛查提供了理论依据。
这两点在研究数据中得到了直观体现（图2）。图中显示，胰岛自身抗体血清转化率在2岁左右达到峰值，随后迅速下降，提示了早期筛查的最佳时间窗口；胰岛素自身抗体（IAA）在1～2岁出现极高发病峰值，远高于谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）等其他抗体，且与HLA-DR4及INS基因高度相关。
图2：儿童T1D儿童T1D早期胰岛自身免疫发病高峰与胰岛素自身抗原特征
基于上述发现，Anette-Gabriele Ziegler教授团队将筛查策略从研究推向公共卫生实践。2015年，他们在德国巴伐利亚州启动了Fr1da项目，这是全球首个普通人群筛查实践。10年间，该项目筛查了超过20万名儿童，采用高灵敏度初筛加第二样本确认的两步筛查策略。真实世界数据显示，该筛查策略单次筛查灵敏度超过80%；但如果将筛查对象局限于有一级亲属家族史的儿童，灵敏度则仅为13%。
筛查带来了显著的临床获益：与未参与筛查的儿童相比，筛查出的儿童糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生率降低了90%以上，住院和急诊就诊减少，确诊时症状更轻、C肽水平更高、体重下降更少。这提示，早期筛查能显著减轻疾病负担，并有利于保护胰岛功能。
基于Fr1da项目的成功经验，筛查模式开始向更广区域推广。目前，该项目已扩展至德国10个州及欧洲多国（IDENTIFY研究），与超过2000名初级保健医生合作，累计筛查超过35万人，早期阶段诊断率约为0.3%。基于这些证据，包括EASD在内的20个学会已达成国际共识，推荐在2～4岁、6～8岁及10～15岁分别进行第1次、第2次和第3次普通人群筛查。
单抗体与成人发病：筛查策略的进一步完善
不过，国际共识也指出了目前筛查面临的几个待解决的问题。首先是单抗体阳性人群的管理。在筛查中，单抗体阳性者占0.4%（约700人），研究对其进行了中位4.9年的随访。结果显示，超过50%的人抗体转阴，约25%维持单抗体阳性，仅约14%进展为早期阶段糖尿病。值得注意的是，进展者的遗传风险评分显著更高。因此，共识建议对单抗体阳性者进行复查，并可考虑结合遗传风险评分以降低成本。
另一个待解决的问题是成人发病的筛查策略。BABYDIAB等出生队列研究显示，绝大多数在成年后发病的T1D患者，在5岁前就已出现抗体。美国军事队列研究中，79%的成年发病者在19岁首次入伍体检时抗体即为阳性（11%始终阴性，提示可能并非真正T1D）。这提示，多数年轻成人T1D病例在儿童期即可被检出，建议将T1D筛查纳入首次军事体检。
预后预测：区分“距离”与“速度”标志物
通过筛查发现早期阶段（2个或以上抗体阳性）患者后，临床面临的下一个关键问题是：这些患者会以多快的速度进展为临床糖尿病？
研究显示，一旦进入早期阶段，疾病进展速度是恒定的，约为每年10%，并非呈高峰状。在15年内，约80%的人会进展为临床糖尿病，但20年后仍有约10%未进展。
那么，如何区分哪些人会快速进展，哪些人会缓慢进展呢？Anette-Gabriele Ziegler教授将预测标志物分为两类（图3）：
距离标志物：如分期和β细胞功能。1期患者中位进展至临床糖尿病的时间为8.5年，2期为3.1年；而从1期向2期、2期向3期的阶段转变时间相似，提示疾病活动度贯穿全程。
速度标志物：如抗体类型和T细胞。GADA阳性且IA-2阴性者年化进展率较低（4.5%），而胰岛素瘤相关蛋白2抗体（IA-2抗体）阳性且GADA阴性者高达19%。抗体动态变化至关重要：丢失GADA（慢速标志物）会加速进展；丢失IA-2抗体（快速标志物）则会减速。此外，结合90分钟血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）和IA-2抗体的进展可能性评分也有助于风险分层。
图3：T1D进展的“距离”与“速度”标志物
疾病修饰与一级预防：从延缓到阻断
在明确疾病进展风险分层的基础上，干预策略成为下一步研究重点。
在疾病修饰方面，替利珠单抗已获批用于2期T1D，14天疗程可将临床糖尿病发病中位延迟2–3年，且T细胞应答改变与疗效相关。阿巴西普在1期患者中保留了胰岛素分泌，虽未达到主要终点，但治疗组曲线也出现了分离。
一级预防方面，Anette-Gabriele Ziegler教授团队开发了包含47个单核苷酸多态性（SNP）的遗传风险评分（图4）。结果显示，在未筛选的一般人群中，约1%的人携带高风险评分。这些高风险个体6岁前发生早期阶段糖尿病的风险超过10%，约为一般人群基线风险的25倍。基于这一评分，全球自身免疫糖尿病预防平台（GPPAD）在欧洲10个国家开展了新生儿筛查，目前，已筛查超过68万名新生儿，其中超过2500名婴儿入组了预防试验。
图4：遗传风险评分用于早期阶段T1D风险分层
其中，口服胰岛素一级预防试验（POInT）研究评估了口服胰岛素的一级预防效果。尽管口服胰岛素未能减少自身免疫的发生，但在携带易感胰岛素基因型的儿童中，糖尿病/血糖异常的发生率降低了60%以上。T细胞分析显示，口服胰岛素组幼稚T细胞增加，效应T细胞未增加，提示虽然未减少自身免疫，但可能诱导了“良性自身免疫表型”。
此外，研究还发现，生命早期感染（如严重急性呼吸综合征冠状病毒2，SARS-CoV-2）可使自身免疫风险增加2倍，若发生在2岁前，风险增加5倍。目前，团队已启动ABUTA临床试验，评估SARS-CoV-2疫苗接种在早期预防自身免疫中的作用，并同步开展感染监测计划，每周收集唾液样本追踪14种病毒，以进一步明确环境暴露与自身免疫发生的关系。
展望
Anette-Gabriele Ziegler教授最后总结，我们正在迈出延缓T1D进程的第一步。未来需要进一步理解速度标志物背后的机制，并将速度标志物（免疫相关）与距离标志物（β细胞保护）结合，甚至纳入生活方式因素，以推动个性化预防在普通人群中的实现。
责任编辑丨柏柏
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