胰岛素抵抗可 能 是一种生理性适应现象，也可 能 是多种慢性疾病的病理特征，包括2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和肥胖。
但一些问题仍有待解答：胰岛素抵抗是如何发生的？为什么它在不同器官和不同个体中表现不同？它又是如何导致下游代谢和心血管并发症的？
2025年9月，《Diabetes》《Diabetes Care》和《Diabetologia》三家期刊举办了一场专家论坛，系统回顾了胰岛素抵抗的最新研究，厘清了关键概念，并提出了未来研究的优先方向。本文对此作了详细的阐述，于2026年9月28日发表在了《Diabetes Care》期刊上。
专家论坛中得出的一个核心结论是：胰岛素抵抗不应被视为一种单一的疾病实体，而应被理解为一种动态的、多维度的生物学表型。
图1概括了这一概念框架。胰岛素敏感性会随生理需求（如禁食、运动、妊娠、昼夜节律和疾病）不断变化。在这些生理条件下，胰岛素敏感性的一过性下降属于代谢灵活性中适应性、可逆的变化，不是病理性功能障碍。然而，在易感个体中，持续的能量富余、脂肪组织功能改变、慢性炎症、异位脂肪蓄积、内分泌紊乱及其他代谢应激因素可能超出机体的适应能力，从而导致持续性胰岛素抵抗。随着时间推移，这种持续性胰岛素抵抗会引起多个器官进行性功能障碍。
图 1. 胰岛素抵抗作为一种动态、多维度生物学表型的工作模型。胰岛素抵抗不是一种单一的疾病实体，而是由遗传易感性、代谢和生理应激因素以及组织特异性的适应性和适应不良性反应相互作用而产生。
这些过程并非均匀发生：不同组织、不同受累信号通路及相应的生物学反应之间存在差异，不同个体之间也存在差异。正是这些差异造成了代谢表型和疾病轨迹的巨大异质性。这一视角为理解胰岛素抵抗的异质性及其在心脏代谢疾病中的作用提供了概念框架（图2）。
图2. 胰岛素抵抗状态是一种全身性疾病。这是一种复杂的疾病状态，特征是肝脏、肌肉和脂肪组织等不同器官的胰岛素信号受损，导致葡萄糖摄取减少、肝葡萄糖生成增加和代谢功能障碍。它与脂肪组织功能障碍、异位脂肪沉积、肝脂肪变性、脂毒性、氧化应激、慢性低度炎症、内皮功能障碍、伴脂肪分布改变的肥胖，以及脑、胰腺和血管等其他器官的功能障碍密切相关。这些相互关联的异常共同促进了2型糖尿病、MASLD和CVD的发生和进展。
什么是胰岛素抵抗？
胰岛素敏感性和胰岛素抵抗的定义
在2型糖尿病等慢性代谢性疾病中观察到的胰岛素抵抗，是胰岛素敏感性受损和反应性降低共同作用的结果。
在临床实践和转化研究中，胰岛素敏感性大多以特定胰岛素浓度下某一特定生物学反应来评估。胰岛素敏感性高，意味着较低的胰岛素浓度就足以产生相应反应；胰岛素敏感性低，则意味着需要更高的胰岛素浓度才能达到同样的反应。胰岛素抵抗定义为对一定量胰岛素的生物学反应降低。如何解读胰岛素抵抗，既取决于所检测的组织和反应，也取决于评估胰岛素作用所用的方法。
需要强调的是，胰岛素抵抗是一种分级的、依赖情境的现象。在同一个体内，它也可因组织、信号通路和生物学指标不同而不同。例如，某个关键的血糖调节组织出现胰岛素抵抗时，其他胰岛素敏感组织中的胰岛素作用很可能增强。部分原因在于各组织的剂量–反应特征不同：轻度的全身胰岛素抵抗主要影响胰岛素敏感性较低的靶组织，而对高度敏感的组织影响不大。因此，在任何个体中，某一组织可以被归为胰岛素抵抗，而另一组织却可能高度敏感。
胰岛素抵抗的复杂性
“胰岛素抵抗”一词最常用于描述葡萄糖代谢方面的结局，因此常被看作一种单一、均质的缺陷，并通常根据空腹血糖或胰岛素水平升高来推断。然而，这种过于简化的观点掩盖了复杂性。
实际上，胰岛素敏感性在不同组织之间差异很大，如肝脏、骨骼肌、脂肪组织、肾脏、脑和心脏。在不同生物学过程之间也差异很大，包括葡萄糖摄取、对肝葡萄糖生成或脂肪分解的抑制、脂肪生成、蛋白质合成和细胞生长。
此外，胰岛素敏感性并非一成不变，而是在一天中不断变化，并持续受到各种生理状态（如营养状态、体力活动、妊娠、疾病和疾病进展）以及环境因素的调节。因此，“胰岛素抵抗”一词往往涵盖了一系列适应性、适应不良性、一过性和慢性反应，而不是一种单一、明确的病理生理状态。
应当区分两种情况：一种是胰岛素敏感性正常的、暂时的、可逆的波动；另一种是构成慢性胰岛素抵抗的、进行性和持续性的胰岛素敏感性损害。慢性胰岛素抵抗的特征是组织对胰岛素的反应持续改变，并伴有代偿性高胰岛素血症（如肥胖和2型糖尿病）。随着时间推移，这些变化可能超出机体的适应能力，导致多个器官系统功能障碍。
胰岛素抵抗的测量
在常规临床实践中，胰岛素抵抗一般是根据整体代谢表型来推断，而不是直接测量。一些临床特征可提示胰岛素作用受损，如黑棘皮病、内脏型肥胖、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、MASLD、多囊卵巢综合征（最近更名为多内分泌代谢性卵巢综合征［PMOS］）、或胰岛素需要量偏高，但这些特征均不具特异性。
在实验室替代指数中，HOMA-IR应用最广，因为它只需空腹血糖和胰岛素浓度。但它仍是一种间接估计，其解读取决于内源性胰岛素分泌、胰岛素清除、检测方法特性、血糖状态和人群背景。
在常规临床实践中，检测C肽可能比检测胰岛素更有优势。C肽与内源性胰岛素等摩尔分泌，几乎不被肝脏首过摄取，血浆半衰期更长，还可用于评估接受外源性胰岛素治疗者的内源性分泌。HOMA2-IR（https://www.rdm.ox.ac.uk/about/our-facilities-and-units/DTU/software/homa）可用空腹胰岛素或空腹C肽浓度计算。不过，C肽浓度受肾功能影响很大，而且目前不同检测方法之间差异明显，限制了阈值和结果在不同实验室之间的通用性。因此，基于胰岛素和C肽的指数必须结合临床表型进行解读；在常规实践中评估胰岛素抵抗时，这些指数应作为临床判断的补充，而不能取而代之。
胰岛素抵抗测量方面的未来研究重点见下框。
胰岛素敏感性的可塑性
胰岛素敏感性存在显著的个体间差异：经过运动训练的健康人胰岛素敏感性很高，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者则存在严重的胰岛素抵抗。同一个体的胰岛素敏感性也会随营养状态、环境因素、昼夜波动以及妊娠等正常生理应激而变化。这说明胰岛素抵抗也可被视为一种适应性反应，而不一概属于病理状态。
胰岛素敏感性的急性可塑性
胰岛素敏感性早晨高于晚上。当人们经历昼夜节律紊乱时，如轮班工作或跨时区旅行（即出现时差反应），胰岛素敏感性的昼夜差异也会显现出来。一项研究通过将行为周期快速移位12小时，诱导了为期3.5天的节律紊乱。结果显示，采用金标准HEC测得的胰岛素敏感性显著下降，且主要发生在肌肉。
营养状态和体力活动的变化也能迅速影响人体胰岛素敏感性。在进食状态下，关键代谢组织的胰岛素敏感性增强，有利于葡萄糖摄取和储存。在长时间禁食期间，肌肉等葡萄糖消耗组织的胰岛素敏感性下降。事实上，急性禁食最长60小时可使胰岛素抵抗迅速增加最多50%，同时循环脂肪酸显著增加，脂肪异位沉积于肝脏和肌肉。
除了不进食，膳食的宏量营养素组成也可急性诱发胰岛素抵抗。研究显示，单次高能量、高脂餐就能降低全身和肝脏胰岛素敏感性，这再次将过多的脂肪酸代谢与急性胰岛素抵抗联系起来。
与急性诱发胰岛素抵抗相反，胰岛素敏感性也可迅速提高，其中效果最显著的是单次急性运动。这种作用使肌肉摄取葡萄糖的能力增强，从而促进运动时高效产生ATP所需的葡萄糖氧化。
综上所述，胰岛素敏感性具有高度可塑性，可随营养状态或体力活动的急性变化以及昼夜节律紊乱而迅速改变。它们还说明，在正常情况下，胰岛素敏感性是一种生理机制，使机体能够适应底物供需的变化。
胰岛素敏感性的慢性可塑性
急性胰岛素抵抗可以是重要生理适应的一部分，而慢性胰岛素抵抗则可导致MASLD和2型糖尿病等代谢性疾病。肥胖，尤其是内脏型肥胖，与慢性胰岛素抵抗密切相关，并可能是其原因之一。但相关证据仍以观察性研究为主，因果关系仍有争议。
肌肉、肝脏和心脏中的脂肪蓄积与这些组织的胰岛素敏感性降低相关。新近证据提示，造成胰岛素敏感性、胰岛素分泌和未来糖尿病风险个体差异的，是脂质在各器官之间的分配模式，而不仅仅是孤立的异位脂肪蓄积。
慢性胰岛素抵抗的决定因素不仅限于肥胖和脂肪蓄积，还包括昼夜节律调节、激素影响、年龄相关变化，甚至妊娠。长期睡眠不足会损害胰岛素敏感性，且与肥胖程度的变化无关。反之，在2型糖尿病高危青少年中，每晚仅延长睡眠1小时就能改善胰岛素敏感性，说明依赖睡眠的代谢调节具有双向性和可调节性。
研究还显示，胰岛素敏感性随年龄增长而下降，这可能导致与年龄相关的瘦体重（主要是肌肉量）减少和体力活动减少。不过，这些变化在很大程度上受生活方式和身体成分的影响。
妊娠是另一个例子，属于由自然生理应激诱发的慢性胰岛素抵抗。胎盘激素、肥胖、缺乏运动、不健康饮食以及遗传和表观遗传因素等诸多因素，都会影响妊娠期胰岛素抵抗。妊娠诱发的胰岛素抵抗大多是一过性的：大多数孕妇在分娩、胎盘娩出后，胰岛素敏感性很快恢复正常，机体恢复稳态。
性别也会影响胰岛素敏感性。总体而言，女性的胰岛素敏感性高于男性，但这种差异至少部分取决于身体成分、激素和妊娠状态以及评估方法等因素。然而，绝经后性别差异可能消失，这再次说明激素对胰岛素敏感性有很强的影响。
综上所述，人一生中胰岛素敏感性的变化反映的是代谢负荷、组织能力和调节因素之间的相互作用，而不是某一种统一的机制。
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慢性胰岛素抵抗的不良后果
胰岛素抵抗和 /或导致胰岛素抵抗的功能障碍，其临床后果十分广泛。慢性胰岛素抵抗与低度炎症、氧化应激和线粒体异常相关。在临床上，这些过程表现为脂肪蓄积（最突出的是肝脂肪变性和内脏型肥胖），以及高血压、血脂异常和CVD风险增加。
除2型糖尿病、肥胖、MASLD和高血压等经典代谢性疾病外，胰岛素抵抗还与更多的临床疾病有关，包括CKD、PMOS、肌少症和某些神经退行性疾病。越来越多的证据还表明，高胰岛素血症和胰岛素抵抗与某些癌症风险增加密切相关，这可能与胰岛素的促有丝分裂作用有关。
然而，人体中关于这些作用的临床证据提示其过程复杂，有待进一步阐明。尽管胰岛素抵抗与这些疾病之间的因果通路尚未完全明确，但这些关联的强度和一致性凸显了胰岛素作用受损对全身的广泛影响。综合来看，这些观察结果支持以下观点：持续性胰岛素抵抗并不局限于个别器官，而是一种由代谢组织之间相互作用失调所产生的全身性生物学表型。
慢性胰岛素抵抗不良后果方面的未来研究重点见下文本框。
胰岛素抵抗的药物治疗：尚未满足的需求
现有治疗只能部分针对胰岛素抵抗的基础病理生理，疗效往往有限，或伴有不良反应，从而限制了其潜在的临床获益。这就引出一个问题：我们满足糖尿病患者需求的方式是否正确？
要确定需要开发哪些新疗法，首先必须更好地了解胰岛素抵抗本身的性质，并根据现有治疗的作用机制，考虑它们在减轻胰岛素抵抗方面能起到什么作用。
现有药物治疗
2型糖尿病治疗的基石是生活方式干预（包括饮食和体力活动）和药物治疗。现有的糖尿病治疗药物中，同样影响胰岛素抵抗的有二甲双胍、PPAR-γ激活剂、钠–葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1受体双重激动剂。这些药物均已获批用于降糖治疗，但疗效不一。其中一些药物在预防、延缓或治疗合并症（包括肥胖以及心血管、肾脏和肝脏并发症）方面还有额外获益。
PPAR-γ激活剂直接作用于其核受体靶点，是药理学上最成熟的胰岛素增敏药物之一，其他大多数药物减轻胰岛素抵抗的作用较为间接。研究显示，吡格列酮可改善脂肪组织胰岛素抵抗，升高脂联素，减少脂肪分解。吡格列酮不仅能减少异位脂肪和脂毒性，还能刺激肌肉摄取葡萄糖并增加AMPK活性。此外，吡格列酮还能减少肝葡萄糖生成和糖异生，从而改善这些器官以及心脏的胰岛素敏感性。
这些在组织层面改善胰岛素敏感性的作用可转化为有意义的临床获益，ACT NOW研究就证明了这一点。该研究对糖耐量受损（IGT）者给予吡格列酮或安慰剂治疗，随访其进展为糖尿病或恢复正常糖耐量的情况。研究显示，在接受吡格列酮治疗的人群中，胰岛素敏感性、胰岛素分泌和β细胞功能的改善与更好的糖耐量状态相关。β细胞功能改善是吡格列酮改善糖耐量、预防糖尿病的主要机制。
较新的PPAR激动剂正成为新的胰岛素增敏药物。在一项基于钳夹的2期研究中，泛PPAR（α/γ/δ）激动剂lanifibranor可使2型糖尿病合并MASLD患者的肝脏胰岛素敏感性恢复至接近正常，肌肉胰岛素敏感性也改善至接近正常，同时脂肪组织功能增强。目前，一些高选择性PPAR调节剂和不促脂肪生成的结构衍生物正在研发中，目的是增强组织特异性的胰岛素增敏作用，同时尽量减少促脂肪生成的不良反应。
除直接的胰岛素增敏剂外，两类主要为2型糖尿病和肥胖开发的新药，也已成为重要的胰岛素敏感性间接调节剂。GLP-1受体激动剂和基于GLP-1的共激动剂可显著减轻体重，同时改善胰岛素敏感性和β细胞功能。一般认为，这主要归因于体重和脂肪量的减少。这类作用方式是否还具有与体重无关、有临床意义的胰岛素增敏作用，仍是当前研究的热点。
头对头研究数据显示，以HOMA-IR评估，GIP/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽改善胰岛素敏感性的作用优于司美格鲁肽或度拉糖肽。这种更大的改善可能至少部分反映了GIP受体在脂肪组织中激活后额外的胰岛素增敏作用，但GIP直接信号与更大幅度减重各自的贡献仍不完全清楚。支持这一通路的证据来自SYNERGY-NASH试验的一项事后探索性分析：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）达到组织学缓解的患者，脂肪组织胰岛素抵抗指数（Adipo-IR）下降更明显，循环脂联素也显著升高。
研究显示，SGLT2抑制剂治疗可增加肌肉葡萄糖摄取，提示外周胰岛素敏感性改善；同时，它会急性增加内源性（肝脏）葡萄糖生成和脂肪分解。SGLT2抑制剂还能改善血管胰岛素敏感性：在2型糖尿病患者中，恩格列净可增强胰岛素介导的骨骼肌和心肌微血管灌注。此外，初步证据提示，恩格列净可能改善脑对胰岛素的反应性，但这些发现的临床意义尚待确定。
总的来说，这些药物表明，通过不同于经典胰岛素受体或PPAR-γ介导通路的机制，也可以明显改善胰岛素敏感性。这说明胰岛素增敏可以通过针对代谢功能障碍的多个环节来实现，而不仅仅是针对胰岛素信号本身。这些药物在整个心–肾–代谢疾病谱中都有广泛疗效，凸显了胰岛素抵抗作为治疗靶点的核心地位。
这些观察结果进一步说明，需要开发新的胰岛素增敏剂：既能选择性地恢复组织特异性的有益胰岛素作用，又能在生理性适应性胰岛素抵抗仍然有益时将其保留。
不断变化的治疗格局
过去十年间，糖尿病的治疗模式和主要治疗目标都发生了变化。根据2型糖尿病治疗指南，一线治疗现在是灵活的，应当个体化；根据患者的病史和合并症风险，可将具有降糖以外获益的新药作为一线治疗。
然而在临床实践中，现有治疗仍常采用“一刀切”的方式。这种做法正受到挑战，因为人们已经清楚地认识到，糖尿病不是一种均质的疾病，其基础病理生理因人而异。例如，研究发现，新诊断成人糖尿病患者中的某个亚组不仅在胰岛素抵抗和β细胞功能上存在差异，在糖尿病相关并发症的易感性上也有差异。这些观察结果提示，并发症风险反映的是血糖状态以外的基础病理生理差异。这也支持以下观点：今后的治疗策略应逐步摆脱“一刀切”的方式，转而针对患者糖尿病背后的主要病理生理机制，包括不同形式的胰岛素抵抗。
重要的是，在糖尿病发病之前，也可以识别出生物学上不同的代谢亚组。这些亚组发生糖尿病、并发症和死亡的风险差异显著，说明具有临床意义的异质性在糖尿病诊断之前就已存在，而不只是高血糖的结果。IGT、空腹血糖受损或HbA1c临界升高者进展为糖尿病时，往往会进展为不同的糖尿病亚型，这进一步支持在糖尿病确诊之前很早就存在不同病理生理轨迹的观点。
Ahlqvist等提出的糖尿病亚型分类，已被不同研究团队在欧洲和非欧洲队列中重复验证，清楚地显示了该病的异质性，并发现了并发症风险的差异。这些研究采用的是数据驱动的“硬聚类”方法，即把每个人归入单一的糖尿病亚组。此后又出现了“软聚类”方法，承认个体可同时具有多个聚类的特征。在DIRECT研究中，研究者根据32个临床变量，对新诊断的2型糖尿病患者进行软聚类，确定了4种定量原型。这些原型反映了不同病因过程对疾病表型的贡献，进一步凸显了该病的异质性。
对无糖尿病或糖尿病前期人群进行亚型分类，可以发现增加糖尿病及其并发症风险的早期病理生理改变。葡萄牙的PREVADIAB2研究纳入了血糖正常、糖尿病前期和糖尿病人群，将其分为4个亚组（胰岛素抵抗型、肝脏敏感型、胰腺葡萄糖敏感型和胰岛素缺乏型），并发现即使在糖尿病发病前，也存在具有性别差异的脂质组学模式。
TUEF/TULIP队列同时利用表型指标和2型糖尿病多基因风险，对2型糖尿病高风险人群进行亚型分类，确定了6个亚组。其中一个亚组表现为胰岛素抵抗表型、CKD高风险和死亡率升高。这些研究显示了早期的代谢异质性，也凸显了需要改进胰岛素抵抗的治疗策略，而这些策略很可能具有预防糖尿病相关CKD的潜力。
亚组划分也可能有助于选择治疗方案。一种方法将连续变量整合进回归模型，得到各种结局的连续测量值，结果显示性别和肥胖与特定药物的降糖反应相关。不过，在将糖尿病亚组用于临床之前，还需要更精细的亚型分类方法，将基于临床表型的亚组与遗传亚组结合起来，再进行重复验证研究，并证明这些亚组具有临床意义。进一步了解这些精细亚组中推动疾病进展的因素，可能有助于为2型糖尿病及其并发症开发更好的治疗和预防策略。
治疗胰岛素抵抗显然是一个尚未满足的需求，那么如何才能最好地满足这一需求？前文所述基于临床变量的糖尿病亚组划分，如能进一步完善，并结合遗传信息和新的生物标志物，可能有助于把现有治疗用于获益最大的人群。此外，我们还可以利用已知具有胰岛素增敏作用的生活方式干预（如运动和减重干预）所积累的知识，加深对组织特异性胰岛素敏感性增强的认识。这些信息还可与新的机器学习模型结合，预测某种治疗的效果或并发症的发生，从而辅助临床决策。开发更好的新治疗方案，需要多维度的创新方法来寻找新靶点和先导化合物，设计出安全性优于现有PPAR-γ激活剂的真正的胰岛素增敏剂。这些工作应考虑胰岛素抵抗的组织特异性特征及其功能后果，以确保获得最佳结局。
胰岛素增敏方面的未来研究重点见文本框。
参考文献： Diabetes Care. 2026 Sep 28:dci260142. doi: 10.2337/dci26-0142.