1986 年 10 月,瑞典卡罗琳斯卡医学院把当年的诺贝尔生理学或医学奖,颁给了两位科学家——意大利的丽塔·列维-蒙塔尔奇尼(Rita Levi-Montalcini)和美国的斯坦利·科恩,颁奖理由是他们发现了神经生长因子(NGF)与表皮生长因子(EGF)。
这两项发现,打开了发育生物学的百年黑箱,开创了「生长因子」这一全新的生物学领域,改写了人类对细胞生长、分化的认知。
丽塔·列维-蒙塔尔奇尼 图源:Italiani.it
时间倒退回 20 世纪 40 年代,当时生物学家一直没弄明白一个问题——是什么信号在控制神经元,从而让神经纤维精准遍布胚胎全身。
而最终给出答案的,竟是一个在意大利卧室里,用缝纫台做实验的犹太女学者,丽塔·列维-蒙塔尔奇尼。
01 父亲说,女孩不该做科学家
丽塔的父亲是一名电子工程师,思想传统刻板,是家里说一不二的权威,在他的认知里,女儿的人生轨迹早就定好了:好好长大,嫁人,做个称职的妻子和母亲。
丽塔的姐姐安娜常常给丽塔讲瑞典诺奖女得主塞尔玛·拉格洛夫的故事。那份隔着山海的女性力量,像一颗种子,悄悄落在了小丽塔的心里。她暗暗告诉自己,以后也要成为那样的人。
列维-蒙塔尔奇尼一家:前排是孩子们:吉诺、安娜、保拉和丽塔 图源:诺贝尔官网
20 岁那年,她和父亲摊牌,说自己不想过被安排好的人生。终于她争取到了读书的机会,但她要自己补上所有落下的课程,考上大学才行。
没想到,这个女孩憋着一股劲,只用了 8 个月,就硬生生补完了拉丁语、希腊语、数学等全部高中课程,以优异的成绩考入了都灵大学医学院。
1936 年,27 岁的丽塔顺利拿到了药理学与外科专业学位。毕业之际,很多同学都选择了去医院当医生。丽塔却毫不犹豫地留在了大学解剖研究所,跟着意大利著名组织学家朱塞佩·列维教授,专攻神经生物学研究。
那时的丽塔还沉浸在科研的乐趣里,完全没意识到,一场席卷整个欧洲的战争,正在袭来。
02 战火里,卧室就是实验室
1938 年,墨索里尼政权颁布种族法案,所有犹太人都被禁止在大学任职、从事学术研究。
一夜之间,29 岁的丽塔失去了科研资格,被逐出了大学校园。没有争辩,她转身回了家,把卧室里的缝纫台收拾干净,搭起了全世界最简陋的神经生物学实验室。
没有精密仪器,没有经费支持,她选了最廉价易得的受精鸡蛋做实验材料——鸡胚神经系统简单,刚好适合观察神经纤维的生长。玻璃器皿用完了洗,洗了再用,所有精细的操作都靠双手完成。
1941 年,都灵被轰炸,城市不再安全。全家人收拾行李躲到了皮埃蒙特的乡下避难。刚在乡间小屋安顿下来,她第一时间就又把迷你实验室搭了起来。昏暗的灯光下,她守着一箱箱鸡蛋,继续观察神经纤维的生长规律,仿佛外面的炮火都和她无关。
二战期间,丽塔·列维-蒙塔尔奇尼在都灵的住所 图源:Wikipedia
1943 年,德军入侵意大利北部,一家人再次踏上逃难的路,辗转躲到了佛罗伦萨的郊区。
哪怕居无定所,丽塔的研究也一天都没停。不仅如此,她还主动去了当地的难民营当医生。那时候难民营里传染病肆虐,斑疹伤寒到处蔓延,缺医少药,人人自危。丽塔白天在难民营里救治病人,既当医生又当护士,晚上回到住处,就接着做她的鸡胚实验。
就是在这样的条件下,她积累了大量鸡胚神经发育的一手数据。她重复了汉伯格的切肢实验,却得出了不一样的结论:切除肢体后,神经元不是直接消失,而是先生长扩散,再大量凋亡。
她把所有研究结果整理成论文,投给意大利的学术期刊,只因为她是犹太姓氏,稿件直接被退回。辗转托人,论文才最终发表在比利时的《生物学文献》杂志上。
就是这篇从战火里漂洋过海的论文,恰好落到了美国华盛顿大学的汉伯格教授手里。看到结论的他又惊又疑,立刻发出邀请:请你来美国,我们一起验证!
03 漂洋过海,揭开神经生长的秘密
1947 年秋天,丽塔远渡重洋来到了美国华盛顿大学。她本来只打算待 10 到 12 个月,做完实验就回意大利,结果一留,就是整整三十年。
在这里,她和年轻的生物化学家斯坦利·科恩组成了搭档,开始解答那个困扰了学界几十年的谜题:到底是什么物质,在指挥神经细胞的生长、分化和连接?
斯坦利·科恩(左一)、丽塔·列维-蒙塔尔奇尼(右一)来源:搜狐网
他们把老鼠的肿瘤组织移植到鸡胚去除肢芽的部位,结果发现,神经纤维居然朝着肿瘤的方向疯狂生长,就像被什么东西吸引着一样。答案呼之欲出:肿瘤组织里,释放了某种能刺激神经生长的物质。
为了找出这种物质,两人尝试了无数种材料,做了上百次实验。直到一次用蛇毒做对照实验,他们意外地发现:蛇毒刺激长出的神经纤维,竟然比老鼠肿瘤刺激的还要浓密,数量足足多了 300 倍。
顺着这个线索往下挖,他们最终在雄鼠的唾液腺里,找到了浓度极高的同类活性物质。
丽塔的 NGF 促进神经细胞生长的实验:左侧神经节在培养基中未添加 NGF,右侧神经节在含有 1 单位 NGF 的培养基中生长并形成轴突晕 图源:诺贝尔奖官网
1954 年,两人正式把这种调控神经生长的蛋白质命名为—神经生长因子(nerve growth factor, NGF),这个发现彻底改写了整个神经科学的发展轨迹。
神经生长因子就像神经细胞的「指挥官」,精准指挥着神经的生长、分化、损伤后修复。后来的研究逐步证明,NGF 不仅能加速神经损伤的愈合,还对阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓损伤甚至肿瘤治疗,都有着至关重要的研究价值!
故事到这里并没有结束,1954 年,在给新生小鼠注射 NGF 粗提物的实验里,科恩又发现了一个奇怪的现象:小鼠不仅神经长得快,还提前睁开了眼睛、提前长出了门齿。
这不对啊——NGF 只作用于神经,怎么会影响上皮组织?科恩立刻意识到:颌下腺提取物里,除了 NGF,还有另一种全新的生长因子,专门作用于上皮细胞。经过系统的分离纯化,表皮生长因子(EGF)正式被发现!
从现象到分子,从神经到上皮,从发育到癌症。丽塔和科恩的研究,打开了「生长因子」这一全新的生物学领域。
后来的数百年,基于生长因子的研究,催生出了神经损伤修复、抗肿瘤靶向药、抗衰老研究等无数个医学方向,造福了无数病人。
04 77 岁的诺奖,和永不退休的人生
1986 年,77 岁的丽塔·列维-蒙塔尔奇尼和斯坦利·科恩一起,站上了诺贝尔生理学或医学奖的领奖台。从 1954 年正式发现 NGF,到站上诺贝尔的领奖台,丽塔等了整整 32 年。
因为基础研究的价值,往往要时间来验证。在这三十多年里,她一边在美国继续深耕研究,一边回到意大利罗马建立研究所,搭建自己的科研团队。
1986 年,丽塔·列维-蒙塔尔奇尼获得诺贝尔生理学或医学奖 图源:诺贝尔奖官网
拿了诺奖,她的人生却没有半分减速。她随后在罗马建立了欧洲大脑研究所,继续深耕神经生物学。
1968 年,她当选为美国国家科学院院士,是历史上第十位获此殊荣的女性。2001 年,92 岁的丽塔被意大利总统任命为终身参议员,投身推动教育平权与女性权益。她和妹妹保拉一起成立了丽塔·列维-蒙塔尔奇尼基金会,专门资助非洲的女童接受教育,帮她们摆脱贫困、偏见和早早嫁人的命运。她还担任了联合国粮食及农业组织的亲善大使,为消除全球饥饿四处奔走。
百岁生日那年,欧洲大脑研究所专门为她举办了庆生会。吹蜡烛的时候,她笑着说:
「快到一百岁我才发现,经历了人生所有的历练,我的大脑反而比二十岁的时候更好、更清晰。秘诀很简单:别只想着自己,多为别人着想,永远保持对生活的热情。」
她终身未婚,没有子女。但全世界无数的学生、病人、远在非洲的小女孩,都因为她的研究和奔走,人生变得不一样。
102 岁那年,她还以通讯作者的身份发表了最新的学术论文。2012 年,103 岁的丽塔在罗马去世,是史上最长寿的诺贝尔奖得主。
直到生命最后几年,她依然保持着固定的作息:早上到实验室和年轻人讨论实验,下午去基金会处理公益事务,嘴边从没有「退休」这两个字。
回看丽塔·列维-蒙塔尔奇尼的一生——
年轻的时候,父亲说她不该搞科研,她偏要读医学院,一头扎进神经生物学;
战乱的时候,种族法案把她赶出实验室,她在卧室里搭起实验台,炮火连天也没停下研究;
年老力衰的年纪,大家都希望她该安享晚年,她却当参议员、做公益、发论文,直到百岁还在工作。
丽塔·列维-蒙塔尔奇尼和她的科研团队在办公室 图源:Frontiers in Cellular Neuroscience, DOI: 10.3389/fncel. 2021.741984
困住人的从来都不是时代,不是偏见,不是苦难,而是停下脚步的自己。
就像丽塔自己说的那样:永远不要停止提问,也永远不要让任何人告诉你,你的梦想遥不可及。
那些在黑暗里不肯熄灭的热爱,那些在绝境里不肯停下的脚步,终有一天,会把你带到你想去的地方!
图源:豆包生成

