骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms, MDS）是一组老年高发的克隆性造血恶性肿瘤，以病态造血、血细胞减少、高风险向急性髓系白血病转化 等 为核心特征。较低危MDS患者最突出临床负担就是难治性贫血，很多患者长期输血依赖，生存质量很差。
但是近年来越来越多流行病学与基础研究提示，过量叶酸同样存在细胞毒性，可诱发DNA突变、损伤DNA修复。流行病学证据显示MDS患者体内叶酸水平异常升高，但 其 背后生物学效应和分子机制完全不清楚：过量叶酸究竟是伴随现象，还是主动参与MDS疾病进展？ 这也 是个 亟待解决的临床困惑 。
近日，南华大学附属南华医院张济教授团队 联合中南大学刘静、韩旭教授等 团队在国际期刊Leukemia上在线发表了题为The FOLR2-IRF2BP2 axis mediates erythropoiesis impairment by excess folic acid in myelodysplastic neoplasms的研究论文。该研究揭示了体内外高水平叶酸（Folic Acid）通过FOLR2-IRF2BP2信号轴抑制红系分化的全新病理机制，为MDS患者贫血治疗和饮食干预策略提供重要理论依据。
针对 MDS的 临床 困境 ，研究团队首先通过非靶向代谢组学分析， 揭示 叶酸及其活性形式5-MTHF在MDS小鼠模型及 MDS 患者外周血、骨髓中的水平均显著高于健康对照。进一步动物实验 结果显示 ，给予MDS小鼠过量叶酸饮食会显著加重贫血表型，而采用间歇性无叶酸饮食策略则能有效缓解 贫血 症状。
在机制层面，团队发现过量叶酸诱导红系细胞高表达叶酸受体2 （ FOLR2 ） 。更重要的是， 高表达 FOLR2在叶酸刺激下发生核转位，进入细胞核发挥转录调控新功能。通过CUT&Tag等技术鉴定出干扰素调节因子2结合蛋白2 （ IRF2BP2 ） 是FOLR2的直接转录靶基因。过量的叶酸通过FOLR2上调IRF2BP2，而升高的IRF2BP2则会抑制红系分化的两大核心转录因子—GATA1和KLF1，从而导致红细胞生成障碍。
该研究还揭示这一调控轴在临床上的重要意义：在MDS患者样本中，FOLR2-IRF2BP2轴高度活化，且IRF2BP2的高表达与患者不良预后显著正相关。这些发现颠覆了“叶酸补充越多越好”的传统认知，指出了过量叶酸在特定病理环境下（如MDS） 具有 潜在危害 性 。这一发现不仅为MDS的预后提供新标志物IRF2BP2，更为临床实践提供重要启示：对于MDS患者 应 探索饮食限制叶酸或靶向FOLR2-IRF2BP2轴的新型治疗策略。
总之 ，该研究阐释全新 发现 ：过量叶酸‑FOLR2核转位‑IRF2BP2上调‑抑制GATA1/KLF1‑红系分化阻滞‑MDS贫血 并 加重。研究提出 “膳食叶酸限制” 与靶向 FOLR2‑IRF2BP2 轴作为MDS潜在治疗思路，IRF2BP2 有望作为MDS预后生物标志物。后续亟待开展临床研究：解析MDS患者叶酸蓄积的原因，评估不同叶酸水平亚组患者的预后，探索个体化叶酸干预策略，推进向临床转化。
南华大学附属南华医院张济教授 、 中南大学刘静教授、韩旭教授 和 聂玲 副 教授为该论文共同通讯作者。杨超颖博士、王彦鹏博士后、彭元亮博士后为共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-026-03038-6
制版人：十一
参考文献
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2. Li H, Hu F, Gale RP, Sekeres MA, Liang Y. Myelodysplastic syndromes.Nat Rev Dis Prim.2022;8:74 .
3. Maynard AG, Pohl NK, Mueller AP, Petrova B, Wong AYL, Wang P, et al. Folate depletion induces erythroid differentiation through perturbation of de novo purine synthesis.Sci Adv.2024;10:eadj9479 .
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