*仅供医学专业人士阅读参考
有时候，科学家最感兴趣的不是那些“按照规律生病”的人，而是那些本来应该生病，却偏偏没有生病的人。
阿尔茨海默病（AD）研究领域就存在这样的“奇迹”。
2019年，《自然·医学》杂志报道了一个特殊的病例，一位来自哥伦比亚的女性在携带家族性AD突变、脑内满是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积的同时，却没有像其他家族成员那样早早痴呆发病，而是直到70多岁才表现出明显的认知障碍。
因为她携带一种罕见的基因突变，APOE3 R136S，也就是我们通常所说的基督城突变（APOE3-ch）。这个突变赋予了她对AD的强大的天然抵抗性，引发了学界和投资领域的热切关注，发现团队的两位重要成员Joseph F. Arboleda-Velasquez和Yakeel T. Quiroz也一跃成为明星学术人。
Arboleda-Velasquez（左）和Quiroz（右）
该团队后续又发现了第二种AD保护性突变RELN H3447R（Reelin-COLBOS），并宣布了第三种保护性突变马孔多（Macondo）突变的存在，可谓赚足眼球。
然而就在今天，《科学》杂志以Magic or realism?为题[1]，对该团队发现的AD保护性突变提出严重学术质疑，调查涉及患者数据处理、实验图像、遗传筛选策略以及后续重复验证等问题，并指出这些发现已经推动了大量科研资金、专利和商业开发。
APOE3-ch是造假吗？AD的天然保护突变，难道只是被包装的魔幻现实主义故事吗？
图源丨科学官网
奇迹
故事还是要从哥伦比亚说起。
几十年来，哥伦比亚安蒂奥基亚地区的研究人员一直在追踪一个非常特殊的大家族。这个家族中有大量成员携带一种名为PSEN1 E280A的突变。
PSEN1，即presenilin-1，是γ分泌酶复合物的重要组成部分。E280A突变属于典型的常染色体显性AD致病突变。研究者对这个家族的大量成员进行了长期随访，发现携带者通常在40多岁开始出现轻度认知障碍（MCI），随后进入痴呆阶段。
但是这个家庭中的一位女性成员却表现出了特殊。她虽然同样携带PSEN1 E280A突变，却一直没有按照家族的典型轨迹发病，直到70多岁才出现认知障碍——这比通常预期的发病时间晚了将近30年。
，他们指出，该患者携带的纯合APOE3-ch或许是能逃过AD一劫的根本原因。
更令人吃惊的是，这名女性患者的脑内虽然同样存在大量的Aβ负荷，但tau病理、神经退行性改变以及认知下降明显低于携带PSEN1 E280A、正常年龄发病的其他家族成员。这对当时仍颇受认可的Aβ级联理论造成了非常大的冲击。
在Aβ出现之后，仍能够阻止后续的tau病理扩散、避免神经退行，这样梦幻的表现让大量学者开始研究APOE3-ch到底有什么魔力。
，揭开了这个秘密。
研究结果显示，APOE3-Ch能够减少斑块相关的tau病理，并增强小胶质细胞对tau聚集物的吞噬和降解。
与APOE3-Ch相关的研究简直数不尽，我们曾报道过的比较重要的包括：，纯合APOE3-Ch可完全防止APOE4驱动的小鼠tau病理、神经变性和神经炎症；，APOE3-ch能够抑制小胶质细胞中tau蛋白诱导的cGAS-STING-IFN激活，降低tau负荷，防止tau蛋白诱导的突触丢失和神经元功能降低；APOE3-ch可能通过硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）和脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）介导的途径，增强了星形胶质细胞对tau蛋白的清除，；就在今年5月，发现APOE3-ch可以通过增强肝细胞和单核细胞对外周血液中Aβ的清除能力，促进有害蛋白从大脑向外周的转运。
需要注意的是，，指出APOE3-ch杂合突变同样具有保护作用。
这篇论文对哥伦比亚家系中的1077名PSEN1 E280A携带者进行分析，其中27人携带一个APOE3-ch拷贝。
分析结果显示，这些APOE3-Ch杂合携带者发生MCI的中位年龄约为52岁，而匹配的非携带者约为47岁；痴呆发生年龄也出现延迟。研究团队据此估计，APOE3-Ch杂合携带者的MCI出现时间大约晚5年，痴呆出现时间大约晚4年。部分携带者的PET和尸检资料也显示出相对特殊的病理模式。
第二、第三次奇迹
奇迹有一次，就会有第二、第三次。
2023年，第二个令人兴奋的个例出现了。
Arboleda-Velasquez、Quiroz团队在哥伦比亚家系中发现了另外一名男性患者，他不携带APOE3-ch，但他的认知能力完整保留至了67岁。他脑内具有极高的淀粉样蛋白斑块负荷水平，tau蛋白纤维缠结同样水平颇高，但在内嗅皮层中水平较低。
研究者们在他体内找到了第二种AD保护性突变，RELN H3447R（Reelin-COLBOS），。
在小鼠中进行的实验结果显示，该突变为功能获得性突变，可以增强reelin经典信号，并降低tau磷酸化。
Arboleda-Velasquez、Quiroz团队还声称他们找到了第三种AD保护性突变，Macondo突变，论文目前暂未发表。这个突变发现于马尔克斯的姐姐，她在90多岁仍未出现AD症状，而她的兄弟及家族其他成员都因阿尔茨海默病去世。因此研究者们以《百年孤独》中虚构的小镇马孔多（Macondo）为这个突变命名。
这也是《科学》文章标题Magic or realism?暗示的魔幻现实主义（Magic Realism）叙事所在。
巨厦
如果一个人能够因为保护基因而逃离必患AD的宿命，那我们能不能够把ta的保护机制复制给其他人？
由此前述的APOE3-Ch相关机制，我们可以联想到很多药物研发思路。例如，直接表达APOE3-Ch、用抗体模拟APOE3-Ch改变APOE-HSPG相互作用的效果、干预tau蛋白传播、调节小胶质细胞功能、乃至基因治疗。
事实上，这已经转化为一场价值数千万美元的竞赛。
根据《科学》报道，康奈尔大学研究团队正在开发一种基于APOE3-ch的基因治疗，今年，该项目刚刚获得NIH 320万美元的首笔资助；与此同时，Biotech公司Lexeo Therapeutics也在开发类似的基因疗法。
而发现APOE3-ch和Reelin-COLBOS的核心科学家Arboleda-Velasquez与Quiroz，更是成为NIH资金的重要吸金者。
在关键研究发表之前，两人已经从NIH获得了近1100万美元AD相关研究经费；APOE3-ch和Reelin-COLBOS论文引发轰动后，他们又从NIH和各类基金会获得了近1800万美元。
基于哥伦比亚家系开展的一系列临床试验，目前已经获得超过2000万美元NIH资金，最终计划投入约7500万美元。
仅Banner阿尔茨海默病研究所围绕APOE3-ch和哥伦比亚家系的相关研究，就已经从NIH获得超过5800万美元。
质疑
巨厦已经建起，但它的地基，真的足够坚固吗？
《科学》调查给出的答案，是一个大大的问号。
其实早在《科学》报道之前，学界已经有人对APOE3-ch的杂合子保护作用提出过质疑。
在NEJM论文发表的同年10月，杂志刊登了一封针对该研究的通信[2]，质疑者指出，这27名携带者中已经出现MCI或痴呆的只有13人，而论文观察到的统计信号主要由这13人驱动。其中11人的发病年龄数据，其实早就已经被系统收集过，而在那套较早的数据中，这些杂合携带者的表现并没有显示出同样明显的保护作用。
甚至在那批数据里，APOE3-ch携带者MCI的中位发病年龄反而比非携带者早1年，而痴呆的中位发病年龄完全相同。
《科学》调查指出，通过1000多份研究记录、通信和相关资料，研究团队在一些患者的临床数据处理过程中进行了不恰当的调整，多名携带者的发病年龄被人为调高5–10年，这样的修改几乎不发生在非携带者中。（引用《科学》原文：“Unless and until the authors explain why the Christchurch carriers in the NEJM paper were 20 times more likely than noncarriers to have their ages at onset adjusted,” Greicius says, “I have to assume the books were cooked.”）
与此同时，杂合APOE3-ch的保护作用似乎只发生在哥伦比亚家系中，来自西班牙、英国、美国的杂合子研究尚未能复现NEJM论文的结论。
也就是说，杂合APOE3-ch的保护效应有可能是通过修改病例数据“人为制造”的。
而Reelin-COLBOS的保护作用缺乏可重复性。在《自然·医学》发表的男性病例中，他的脑内仍然存在非常严重的AD病理，包括Braak VI期tau病理和大量Aβ沉积，但某些关键脑区、尤其是内嗅皮层的神经元，却表现出了异常的保留。
实际上，研究团队并不能证明Reelin-COLBOS是他唯一的保护因素，后续对其他Reelin-COLBOS携带者的分析也发现，不同个体的疾病表现非常不一致，并不都能够“延迟发病”。
一位合作者重新分析数据后认为，Reelin-COLBOS可能只有在与其他未知基因共同作用时才有保护性，APOE3-ch说不准也是类似情况。这直接否定了Arboleda-Velasquez、Quiroz团队的“单基因保护”说法。
《科学》调查认为，Arboleda-Velasquez、Quiroz团队对保护性突变的筛选方式本身就存在可质疑之处，研究者们或许一定程度上预设了希望的答案。
让团队学术信誉雪上加霜的是，《科学》邀请了三位著名的图像分析专家、“学术打假达人”，Matthew Schrag、Kevin Patrick、Elisabeth Bik，对Arboleda-Velasquez、Quiroz团队的多篇论文进行了分析，明确发现了图像重复、裁剪异常、可能影响实验结论的图像处理问题。
APOE3-ch的类器官试验中，三个不同类器官的图像实际来自同一类器官的裁剪，这一图像被用于支持APOE3-ch增强Reelin表达的结论
Reelin-COLBOS小鼠实验中，不同模型小鼠的脑切片图像疑似来自同一只动物，这影响了Reelin-COLBOS延缓tau扩散的结论
《科学》要求提供原始图像以澄清事实，目前团队还没有回复请求，这使得图像异常无法被解释为“无心之失”。
至于Macondo突变，更是疑云重重。
自2023年以后，Arboleda-Velasquez、Quiroz团队就在不断暗示、包装Macondo突变的重要性，试图打造AD保护基因三部曲叙事。但根据《科学》报道，Macondo突变携带者的临床表现极不稳定，发病年龄从30-70不等，实际保护效果未知、甚至根本没有保护作用。
在论文尚未发表的当下，已经有至少两位合作者表示退出。这通常意味着数据不可信或分析方法有重大问题，导致结果无法被共同作者认可。
当我们把APOE3-ch、Reelin-COLBOS和Macondo突变重新放到一起，会发现它们的故事有很多相似的“裂隙”。基于不够坚实的论据，却承担了过多的包装，AD保护基因的叙事走向了魔幻现实主义。
再辨
但故事走到这里，却也不是完全的骗局。
APOE3 R136S突变是真实存在的，特殊的“奇迹”病例也是存在的，大量独立团队都确证了APOE3-Ch与tau、小胶质细胞、脂质代谢等方面的生物学联系。
关键在于，APOE3-Ch究竟能在多大程度上保护人类免受AD影响，以及这种保护能否归因于R136S本身，目前仍需要更多独立、严格的研究来回答。
回到故事的最初，哥伦比亚女性病例为什么能活到70多岁才出现认知障碍？或许APOE3-Ch确实发挥了重要作用，也或许还需要它和其他基因联合发挥作用。
我们直到现在也不能说已经完全理解这背后的故事。
但我们已经从中了解，AD并不是不可改变的，面对巨大遗传风险和病理累积、但仍然保持大脑正常功能的道路是存在的。
越是令人兴奋的科学发现，越值得接受严格的重复和质疑。
奇迹病例给我们打开了全新的大门，但只有独立重复、严谨的数据和最终的临床试验，才能证明我们真的找到了通往治愈的道路。
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参考资料：
[1]https://www.science.org/content/article/science-investigation-casts-doubt-genes-hailed-warding-alzheimer-s-disease
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2409320
本文作者丨代丝雨