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PICC-2研究重塑结直肠癌新辅助治疗格局
整理 | 静秋
审核专家 | 邓艳红教授
对于错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）这一特殊亚型的局部进展期结直肠癌（CRC），新辅助免疫治疗正在经历一场深刻变革。如果说既往PD-1单抗单药的应用让学界首次看到了免疫治疗在术前阶段的巨大潜力，那么如何在此基础上进一步突破疗效天花板，成为领域内竞逐的下一个关键命题。
近日，The Lancet Oncology正式刊发全球首个探索COX-2抑制剂联合PD-1单抗用于dMMR/MSI-H CRC新辅助治疗的随机对照研究（PICC-2研究）成果。值此契机，医学界独家打造的【研究者说】栏目特邀本研究通讯作者、中山大学附属第六医院副院长邓艳红教授深度解读PICC-2及其系列研究的核心价值[1]。
图1：研究截图
另辟蹊径：为何选择COX-2抑制剂作为免疫治疗的“搭档”？
在dMMR/MSI-H CRC这一“热肿瘤”领域，全球的探索曾呈现多条路径：PD-1单抗单药、联合CTLA-4抑制剂、联合抗血管生成药物或化疗等。然而，PICC-2研究将目光投向了一个长期以来肿瘤领域关注度不高的“老药”——塞来昔布。
这一选择并非空穴来风，早在2019年启动的PICC研究中，邓艳红教授团队就在全球早期探索阶段，同步观察到了这一组合的潜力。“我们在PICC-1中就看到，PD-1单抗单药有效率就达到了65%，明显优于传统放化疗的20%左右，而联合塞来昔布后，疗效又有了进一步提升的信号。但那个信号可能受到样本量小、个体差异的干扰，还不是确证性的数据。”邓艳红教授解释道。
因此，PICC-2研究肩负起了将“初步信号”转化为“确凿循证医学证据”的核心使命。研究通过严格的统计学设计，在更大样本中验证这一联合策略的真实价值。邓艳红教授感慨道：“我们也很高兴看到，这个确证性临床研究给出了非常好的阳性结果。”
设计智慧：长周期治疗方案背后的深层考量
值得关注的是，在研究设计方面，PICC-2研究采用了12个周期（约6个月）的新辅助治疗方案，相比国际上部分仅1个月疗程的同类研究，其治疗时长明显延长。对此，邓艳红教授揭示了背后的设计逻辑。
在PICC-1研究中，团队基于丰富的术前治疗经验，采用了3个月的治疗方案。而同期的国际研究多采用联合CTLA-4方案，而出于对毒性的担忧，他们倾向于更短的1个月疗程。“但在我们的研究报道之后，美国有单药研究采用了6个月治疗方案，并报告了接近100%的临床完全缓解（cCR）率。虽然不是病理缓解，但这个信号提示，更长时间的治疗可能带来更高的缓解率。”邓艳红教授解释道。基于此，PICC-2将研究组和对照组的治疗周期统一设定为6个月，以确保在更充分的治疗背景下，精准衡量塞来昔布带来的额外获益。
而对于业界担忧的手术延迟和“过度治疗”问题，邓艳红教授则从全程管理的角度进行了回应：“在我们的设计中，术前做完治疗后，术后是不再进行辅助治疗的。对患者而言，总治疗时长没有增加，只是顺序的调整，反而更有利于术后肠道功能的恢复。”同时她指出，真正的“过度治疗”问题在于“是否每个患者都需要6个月”，而这是下一步研究需要回答的个体化问题。就现阶段而言，这一研究成果应该成为标准治疗之一。
核心数据：93%肿瘤消失，稳健获益贯穿各亚组
PICC-2研究最引人瞩目的，无疑是其令人振奋的核心疗效数据。联合治疗组病理完全缓解（pCR）率达到89%，较单药组的69%提升了20个百分点。为确保结论的可信度，研究采用了最不利于研究组的敏感性分析，依然证实了统计学的显著差异。
“这20%的疗效提高，是实实在在的。”邓艳红教授强调。而若将研究组中达到cCR后拒绝手术的患者也计算在内，肿瘤完全消失的比例更是高达93%，意味着绝大多数患者有希望通过该方案达到疗效获益。
此外，深入的亚组分析也进一步揭示了特定的获益优势人群。像T4b这类肿瘤非常大的患者，联合治疗的获益差值可以接近50%，而不是整体的20%。另外，散发型肠癌（即非林奇综合征）的病人，获益也更加显著。“至少这两种病人，我们更推荐使用联合治疗。”邓艳红教授明确指出，而对于其他人群，考虑到塞来昔布极佳的安全性与可及性，联合方案同样应被积极考虑，以避免那些属于“69%”的患者错失达到pCR的机会。
图2：根据盲法独立病理学评估的病理学应答情况（A）意向性治疗（ITT）人群中达到pCR者；（B）符合方案集（PP）人群中达到pCR者；（C）接受手术患者的病理学肿瘤消退瀑布图。
在安全性维度，联合组与单药组的3级及以上不良反应（AE）发生率相近，且无4-5级治疗相关不良事件（TRAE）。塞来昔布作为COX-2选择性抑制剂，对胃肠道黏膜损伤很轻，长期应用的安全性在国际上的大型队列研究中已得到证实。它与PD-1单抗联合后，基本不增加额外毒副反应，临床关注和管理的重点仍是免疫相关不良反应（irAE）本身。
迈向“去手术化”：从PICC-1到PICC-3的研究蓝图
从奠定单药地位的PICC-1，到确证联合优势的PICC-2，再到正在开展的PICC-3研究，邓艳红教授团队构建的研究图景正向着更为深远的层次演进。在PICC-2研究中，有6例因达到cCR而拒绝手术、选择“等待-观察”的患者，至今状态良好。这一现象成为下一阶段探索的重要伏笔。
“当93%的病人肿瘤都没有了，患者会很开心，但也难免会想这个手术是否还有必要做。毕竟手术都伴随着麻醉风险、恢复期风险和经济负担。”邓艳红教授坦言，“这些病人的选择给了我们一个信号。我们有信心推动下一个研究，证明绝大多数达到cCR的患者，是可以安全豁免手术的。”
要实现这一目标，精准筛选是核心前提。PICC-3研究将整合ctDNA动态监测和人工智能辅助影像评估，作为判定临床完全缓解的关键要素。“ctDNA必须是阴性，是核心判定的要素之一。我们需要用研究来说明，不做手术是安全的。”这将真正推动dMMR/MSI-H肠癌的治疗模式，从“以手术为主、药物为辅”的新辅助治疗逻辑，转向“以药物为根治性手段、手术作为挽救性后备”的范式变革。
结语
在访谈尾声，邓艳红教授用一句话凝练了PICC-2研究的核心价值：“塞来昔布能够稳定、显著地提高特瑞普利单抗在dMMR肠癌新辅助治疗中的疗效，将肿瘤完全消失的比例提升至93%，且不增加毒副反应。”从改写NCCN指南的PICC-1，到有望再次刷新指南的PICC-2，再到探索“去手术化”的PICC-3，邓艳红教授团队以扎实的循证医学证据，一步步重塑着dMMR/MSI-H CRC的临床诊疗路径。而这些研究数据也不仅仅是冰冷的数字，更是患者治疗格局被根本性重塑的希望之光。
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专家简介
参考文献：
[1] Hu H, Shen X, Li Y, Zhou J, Liu P, Zhang J, et al. Neoadjuvant toripalimab plus celecoxib versus toripalimab monotherapy for mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced colorectal cancer (PICC-2): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. Published online July 1, 2026.
本文来源：医学界肿瘤前沿
责任编辑：碧瑶
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