肝细胞癌肺转移微转移阶段在临床中几乎无法被捕获，其早期逃避免疫监视始终是个“黑箱”。就在近日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师团队联合多学科团队，在国际顶级期刊《科学》（Science）在线发表题研究论文。该研究整合高精度多组学技术，构建覆盖9个连续时间点的小鼠肝癌肺转移时空图谱，首次完整还原了肿瘤细胞从播散、休眠、复苏增殖到宏转移的全过程，并开创性地将转移定植划分为四个时序阶段，系统阐明了肿瘤细胞与肺部微环境在时空维度上的协同演化规律。
约25%至56%的肝癌患者会发生肝外转移，肺作为最常累及的远处靶器官，占肝外转移的28%至55%。绝大多数播散肿瘤细胞（又称DTC）进入肺循环后，很快被固有免疫系统识别并清除；仅有极少数休眠细胞侥幸存活，逐步形成微转移灶，并最终演变为致命性宏转移。
如何找到肺部微环境协同演化，始终是临床科学家们想要揭示的肿瘤转移领域“黑箱”。传统研究深植于“还原论”思维，习惯寻找单一驱动基因或线性信号通路。此次研究揭示一幅更为复杂转移图景：转移肿瘤细胞的命运并非由其内部基因组单向决定，而是在与肺部微环境的持续“对话”中被反复塑造。
具体来说，肺泡上皮细胞会主动“教育”DTC进入休眠状态，肿瘤细胞也能反向重塑免疫微环境，主动构建免疫“荒漠”生态位，并在微转移向宏转移的过渡阶段，招募CX3CR1⁺巨噬细胞，后者进一步募集免疫抑制性细胞，为转移灶生长提供有利土壤。
这种“你中有我、我中有你”的双向驯化与协同进化，打破了肿瘤主动进攻、微环境被动应答的传统框架，将转移定植重新定义为一场多细胞参与、时序精确的生态演化事件。
此外，此次研究首次将“连续时间序列”与“空间微环境邻域”作为独立的核心变量，纳入系统性分析框架。专家解释，这不再满足于描述“某一时刻有哪些分子”，而是定量追踪“在何时、何处、以何种顺序发生”。
从“二维分类”到“时空连续谱”的认知升维，可追溯到“在哪个阶段、哪个空间位置干预最有效”，将肿瘤转移研究从分子生物学的定格分析推向“时空生态学”的动态推演。
基于上述时空动态规律，研究团队进一步提出了具有直接临床指导意义的治疗新理念。通过谱系示踪发现：基因PHGDH高表达是DTC的“瞬时适应”，并非固有特性。绝大多数最终形成宏转移的DTC均曾经历基因PHGDH高表达状态，一旦转移灶长大，基因PHGDH表达反而下调。这深刻提示，抗转移治疗必须抓住DTC的适应性窗口期 。
研究引入“动态干预窗口”验证：即在微转移阶段靶向DTC表观遗传调控（H3K27me3）以逆转“荒漠”生态位，或在微-宏转移过渡期，清除巨噬细胞来显著抑制转移的发生。相形之下，其他阶段干预效果甚微。
专家最后补充，研究确立基因PHGDH、CX3CR1⁺巨噬细胞为肿瘤微转移精准干预靶点，为建立分阶段抗转移治疗提供了新策略，填补了临床隐匿微转移干预的研究空白，为恶性肿瘤的抗转移治疗、复发风险分层管控提供了全新理论依据与转化方向。
另悉，论文研究多学科团队领衔人员除却中山医院团队外，还包括基因组多维解析技术全国重点实验室、华大研究院吴靓研究员、徐讯研究员、上海顿慧医疗彭海翔博士、上海科技大学仓勇教授。
原标题：《肝癌为何会肺转移？多年“黑箱”被打开，中山医院院士团队领衔复原转移规律》