导语
很多人的常识里，高温只是夏天的一个「难受」的天气现象：出汗、口渴、晕眩，甚至出现中暑、热射病。但高温早已不仅仅是一个天气现象，而是一个会被人身体系统性承受的环境负荷。2000-2019 年，全世界每年都有约 48.9 万例死亡与高温有关；从 2000-2004 年到 2017-2021 年的 65 岁以上人群热相关死亡率增加了 85% 左右。
近年研究又把高温危害从急性损伤推向更深层次问题：国外一项研究发现，环境户外高温暴露可通过 DNA 甲基化表观遗传机制加速人体生物衰老，短期高温仅诱发表型表观年龄加速，长期高温可全面激活多类表观遗传时钟驱动衰老进程（Science Advances，2025）；香港大学研究团队发现热浪累积暴露也与生物年龄加速有关，且体力劳动者、乡村居民及缺少空调的人受影响较重（Nature Climate Change，2025）。高温可能是除了「把已有疾病轻易整垮」的急性危害以外，也有类似永久性环境磨合因子一样默默地改变人类个体衰老和代谢易感性的经历。
围绕「外界压力如何转化为机体内部的衰老和代谢重编程」这一问题，中南大学湘雅医院罗湘杭教授此前也关注到了下丘脑在衰老和系统稳态中所起的作用。2020 年，团队在 Cell Metabolism 上报道下丘脑神经干细胞中长链非编码 RNA Hnscr 会随着年龄降低，Hnscr 缺失促进下丘脑神经干细胞衰老并形成衰老样表型。该研究表明，代谢失衡并不总是从脂肪、肝脏、胰腺上开始的，可能也来自大脑对外界压力的长期感知和重编程。
在这样的背景下，罗湘杭教授、黄燕副研究员和赵家军教授作为共同通讯作者发表于 Cell 的研究《A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction》，把高温危害推进到「皮肤 — 下丘脑轴」 这一机制层面：皮肤并不是被动承受高温的屏障，下丘脑也不是孤立调节代谢的指挥中心。研究发现，高温可诱导皮肤源性 KLK14 升高，并在下丘脑 LRRC7⁺ 星形胶质细胞中留下表观遗传「高温记忆」，最终以交感神经依赖方式促进内脏脂肪沉积和代谢紊乱。
图 1 文章来源 Cell
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00346-6
一、高温暴露不是短暂应激，而会给代谢系统留下「热记忆」
研究人员首先要回答的是：高温对代谢的影响，究竟只是暴露期间的短暂反应，还是会在温度恢复后继续存在？为此，作者建立了室温组、配对进食组和高温应激组小鼠模型，让高温组在 37℃ 环境中每日暴露 6 小时、持续 1 周，随后回到室温恢复，并接受高脂饮食挑战。配对进食组用于排除进食量差异的影响，而恢复期则用于判断高温是否会留下长期代谢印记。
结果发现，在普通饲料状态下，高温暴露的鼠没有体重及糖耐量的异常；但是在高脂饲料的情况下，高温暴露鼠更容易有体重增加、糖耐量受损、胰岛素抵抗、脂肪细胞肥大的现象。同时，其白色脂肪组织的脂肪分解能力、去甲肾上腺素水平和能量消耗减少，提示高温的影响会减弱交感神经驱动脂肪分解的能力。
作者进一步在长沙一批外卖骑手中发现，持续热暴露与 BMI、内脏脂肪面积、空腹胰岛素及 HOMA-IR 增加有关。所以这里搞明了全文的主干：高温不只是急性中暑风险，长期热暴露会让机体在后续代谢压力下，更容易发生肥胖和胰岛素抵抗。
图 2 高温暴露会留下长期代谢「热记忆」
二、皮肤源性 KLK14 是连接外界高温与下丘脑 「热记忆」 的关键信号
在证明了高温会留下代谢后果之后，研究进一步地追问：外界的热信号是如何进入到调控代谢的中枢信号系统？作者将目光投向皮肤，因为皮肤是高温最先触及的部位，也是重要的「热」环境感受器。作者将高温暴露小鼠血清给正常小鼠灌输，发现受体小鼠下丘脑中的 LRRC7⁺ 星形胶质细胞增多；但灌输热灭活过的血清就没有这个效应，说明血液中含有对热敏感的蛋白信号。作者通过血清蛋白组学发现高温后持续升高的分泌蛋白并锁定 KLK14。
进一步分析发现，37 ℃ 高温暴露可以升高小鼠血清中 KLK14；在人群的研究中发现，外卖骑手血清中 KLK14 也在夏季的高温暴露后升高，与 37 ℃ 以上高温暴露时间相关。更有意思的是，研究团队开展随机双盲安慰剂对照试验，夏季工作的外卖骑手每日补充维生素 A 后，BMI 仅上升 0.40 kg/m²，远低于安慰剂组的 1.27 kg/m²，腰围、内脏脂肪与胰岛素抵抗恶化程度也显著更轻。免疫荧光显示 KLK14 主要来自皮肤表皮角质形成细胞。重组 KLK14 足以诱导下丘脑 LRRC7⁺ 星形胶质细胞扩增，而皮肤特异性 Klk14 敲除则削弱高温诱导的血清 KLK14 升高和下丘脑表观遗传改变。
文章由此把「高温 — 皮肤 — 血液 — 下丘脑」连成一条机制链：皮肤并非被动受热屏障，而是会把高温转译为 KLK14 信号，在下丘脑留下影响代谢稳态的分子印记。
图 3 皮肤源性 KLK14 将外界高温信号传递至下丘脑
越来越多的研究提示，高温会在体内给人「留有更隐蔽、更持久的伤害，改变人体的衰老进程，增加肥胖、胰岛素抵抗和慢性代谢性疾病的风险 」。这次 Cell 研究的意义就在把「高温伤代谢」从流行病学的相关性推进到机制层：皮肤感知热应激释放 KLK14→ 下丘脑胶质细胞存留着「热记忆」的表观遗传改变 → 神经环路影响脂肪组织 → 外界高温转化为身体整体代谢风险。
当然，这项研究也还有不足。小鼠高温暴露模型、高脂饮食也不等同于真实人类生活；外卖骑手队列也可能因劳累、饮食、作息、睡眠、空气污染等因素产生影响。另外，维生素 A 虽然证实有降低 KLK14、改善代谢紊乱的可能，但使用条件、剂量、长期安全性均需更大人群的研究来证明。
但即便如此，这项研究仍然警醒我们：皮肤不单纯是个被动屏障；「 大脑」也不是孤立的代谢指挥中心。面对越来越炎热的世界，越来越重要或许也并不只是「如何降温 」，而是如何阻止高温在身体里留下新陈代谢的记忆。
参考文献：
[1] Zhou, H.-Y., Feng, X., Wen, J. et al. A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction. Cell 189, 3571–3588.e27 (2026). doi:10.1016/j.cell.2026.03.045.
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