撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），尤其是其严重形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），会进展为肝纤维化，进而导致肝硬化和肝癌。目前对于 MASLD/MASH 进展过程中脾脏与肝脏之间的相互作用，仍知之甚少。
2026 年 7 月 8 日，海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室侯晋教授团队（张力元、王亚会、魏凯、聂雯、冯亚园、石志文为论文共同第一作者）在Nature Genetics期刊发表了题为：Metabolically and epigenetically reprogrammed splenic TRNP1hi CD8+ T cells exacerbate liver fibrosis 的研究论文。
该研究发现，MASLD 患者存在脾脏增大现象，揭示了脂肪肝诱导脾脏产生了一种新的脾脏 TRNP1hiCD8+T 细胞亚群，这些细胞发挥着促进肝脏纤维化进展的作用，解析了脾脏-肝脏相互作用促进脂肪肝疾病进展的作用机制，而使用靶向胰岛素受体的单克隆抗体 Ersodetug，可减轻 MASLD/MASH 诱导的肝纤维化。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的全球患病率正逐年上升，在成人人群中发病率约为 30%。其中，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是 MASLD 的严重形式，不仅表现为肝脏脂肪变性，还伴有肝细胞损伤和炎症。MASH 的进展可导致肝纤维化，其特征是活化的肝星状细胞（HSC）过度产生并沉积细胞外基质。阐明 MASLD 和 MASH 及其向纤维化发展的机制，并发现有效的干预策略，仍是该领域亟待解决的关键问题。
免疫细胞的异常活化已被证实会促进 MASLD/MASH 的发展。鉴于脾脏是含有多种免疫细胞的次级淋巴器官，且脾脏流出的血流构成了肝内血流的相当一部分，脾-肝脏信号轴可能在 MASLD/MASH 的发病机制和进展中具有重要作用。已有研究发现多种源自脾脏的免疫细胞、细胞因子和代谢因子可连接脾脏与肝脏。然而，脾脏与肝脏之间的相互作用是否参与了 MASLD/MASH 向纤维化的进展，目前仍不明确。
免疫细胞，尤其是 CD8+ T 细胞及其亚群，在 MASLD/MASH 的发病机制中受到广泛关注。肝脏驻留 CXCR6+ CD8+ T 细胞在 MASH 过程中会积聚，并表现出对肝脏产生自身攻击性损伤的特性。研究表明，具有记忆表型的肝脏内 CD8+ T 细胞可通过诱导活化的肝星状细胞（HSC）凋亡来抑制纤维化。这些发现表明，具有不同特性的多种 CD8+ T 细胞亚群可能参与了MASLD/MASH的发展过程，但脾脏中的 CD8+T 细胞在 MASLD/MASH 期间是否发生重编程，目前尚不清楚。
在这项新研究中，研究团队在一项基于人群的横断面研究中招募了 4537 名参与者，发现 MASLD 患者存在脾脏增大现象，提示了 MASLD/MASH 进展过程中可能存在脾-肝脏信号轴。对脾细胞进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析显示，一种参与大脑皮层发育的转录因子——TRNP1，在脾脏 CD8+T 细胞中显著上调，并促使其表现出促纤维化特性。接下来，研究团队重点探索了 MASLD/MASH 过程中诱导产生的脾脏 TRNP1高表达 CD8+T 细胞（Splenic TRNP1hi CD8+ T 细胞）的生成及其功能。
具体来说，该研究发现，脾脏TRNP1hiCD8+T 细胞通过分泌INSR-α（胰岛素受体被蛋白水解切割后释放的胞外α亚基片段）表现出促纤维化特性。从机制上来说，DNA 去甲基化和 H3K27me3 减少、H3K27ac 增加以及增强子-启动子接触增强协同作用，在空间上重新组织染色质拓扑关联结构域，从而在脾脏 CD8+ T 细胞中启动转录因子 TRNP1 的表达。随后，TRNP1 通过转录激活 FURIN 和 CTSD 的表达，促进 INSR-α 的成熟和胞外域脱落，并促进其分泌以激活肝星状细胞（HSC）。研究团队进一步证实，体内使用靶向胰岛素受体的单克隆抗体 Ersodetug 阻断 INSR-α，可减轻 MASLD/MASH 诱导的肝纤维化。
总的来说，该研究发现了一种具有促纤维化特性的脾脏 TRNP1hi CD8+ T 细胞，并提出了一种潜在的抗纤维化策略。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41588-026-02660-5