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根源在脂质、在脂肪、还是基因？来自ADA 2026的三重解答
整理：医学界报道组
糖尿病与代谢性疾病是全球范围内严峻的公共卫生挑战。2026年6月5日至8日，全球糖尿病领域最具影响力的学术盛会——美国糖尿病协会（ADA）第86届科学会议在美国路易斯安那州新奥尔良市隆重举行。本届会议汇聚了来自世界各地的顶尖学者，围绕糖尿病发生发展的分子机制、胰岛素抵抗的起源、脂肪组织功能调控以及遗传异质性等核心议题展开了深入探讨。
会议期间，一场聚焦“胰岛素抵抗与脂质代谢新视角”的专题研讨会引发了广泛关注。犹他大学Scott Summers教授系统阐述了神经酰胺从代谢副产物转变为疾病“主动推手”的证据，揭示了其作为临床可操作靶点的巨大转化潜力；德克萨斯大学西南医学中心Philipp Scherer教授围绕脂肪组织胰岛素敏感性对整个机体代谢的系统性蔓延效应，提出了“少即是多”的创新性胰岛素管理理念；哈佛大学麻省总医院Miriam S. Udler博士则从人类遗传学视角，精细剖析了胰岛素抵抗作为“因”与“果”的双重角色，为代谢性疾病的风险分层和个体化干预提供了重要的遗传学依据。
本文基于上述ADA第86届科学会议的核心内容，系统梳理三位专家在神经酰胺毒性机制、脂肪组织代谢调控以及遗传异质性方面的最新见解，探讨从基础机制到临床转化的关键路径，以期为糖尿病及代谢性疾病的精准防控提供新的思路与参考。
神经酰胺：从代谢“副产物”到疾病“主动推手”
Scott Summers教授首先提出，神经酰胺不仅是代谢产物，更是导致胰岛素抵抗与器官功能障碍的核心驱动因素。这类脂质具有独特的“黏性”，其分子结构包含可形成氢键的氮原子、特定的反式双键以及饱和长链，使其能稳定细胞膜结构。然而，当神经酰胺因营养过剩而在肝脏、心脏、肌肉等处过度积累时，便会引发一系列病理反应：它们会重新编程细胞代谢，降低葡萄糖代谢、促进脂肪储存并降低线粒体效率，转而产生有害的活性氧；若水平持续升高，甚至会诱导细胞死亡。
Scott Summers教授的团队通过基因编辑小鼠模型实验[1]证实，消除神经酰胺合成中的关键去饱和酶，以降低其黏性，能显著改善ob/ob肥胖小鼠的胰岛素抵抗、肝脂肪变性、肝损伤（图1）及心力衰竭。进一步研究发现，神经酰胺可通过与多种线粒体及代谢相关蛋白结合发挥作用。基于此，其团队已开发出靶向该去饱和酶的小分子抑制剂，在动物模型中展现出肾脏、心脏等多器官保护效果，并已进入临床试验阶段。Scott Summers教授认为，虽然神经酰胺在皮肤屏障等生理功能中不可或缺，但存在一个治疗窗口，适度抑制其毒性效应有望带来临床获益。
图1源自Scott Summers教授团队的《Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis》文章
脂肪组织胰岛素敏感性：调控全身代谢的“枢纽”
第二位讲者Philipp Scherer教授则聚焦于脂肪组织自身胰岛素敏感性对整个机体代谢的系统性蔓延效应。他指出，肥胖相关代谢疾病如糖尿病、心衰、脂肪肝等的改善，关键在于脂肪组织胰岛素敏感性的恢复，而非单纯的体重下降。换言之，即使体重未明显减轻，只要脂肪组织恢复了胰岛素敏感性，全身的代谢仍可显著获益。为验证这一点，Philipp Scherer教授团队构建了脂肪细胞特异性PTEN敲除小鼠模型，结果发现仅增强皮下脂肪细胞的胰岛素敏感性，就能显著降低血液胰岛素水平，并促进脂肪的重新分布。这一现象与PPARγ激动剂（噻唑烷二酮类）的作用相似，但有效规避了后者常见的体重增加副作用。
相反，在脂肪前体细胞中诱导产生过度活跃的能造成局部胰岛素抵抗的PTEN，则会导致全身性代谢紊乱，证实了脂肪组织胰岛素状态可向全身双向蔓延[2]。移植实验进一步证实，少量经过敲除PTEN基因改造的脂肪组织即可向全身传递代谢益处。此外，Philipp Scherer教授还挑战了传统治疗逻辑：通过基因工程构建了胰岛素释放受限但血糖正常的小鼠，发现它们反而更健康，即肝脏无脂肪变性、体重增加更少、肌肉胰岛素信号更强，甚至可逆转已建立的糖尿病状态。因此得出的结论令人深思，胰岛素虽然是救命激素，但过多的高胰岛素血症本身会驱动胰岛素抵抗，因此“少即是多（less is more）”。
遗传学视角：胰岛素抵抗是“因”还是“果”？
第三位讲者Miriam S. Udler博士从人类遗传学角度剖析了胰岛素抵抗的双重角色（图2）。一方面，罕见的胰岛素受体（INSR）基因突变可直接导致严重胰岛素抵抗综合征，如Donohue综合征和Rabson-Mendenhall综合征。患者表现为黑棘皮症、软组织过度生长、高胰岛素血症及糖尿病，但肝脏脂肪变性和血脂异常却相对较轻，这是因为胰岛素受体信号缺陷同时损害了脂肪生成能力，反而保护了肝脏免受脂肪毒性侵害 。这一临床表型支持“胰岛素抵抗作为起始病变”的模型，即单一的遗传缺陷阻断胰岛素信号，引发代偿性高胰岛素血症，最终导致全身性代谢紊乱。另一方面，存在影响脂肪细胞发育与功能的基因突变（如PPARγ、LMNA、AGPAT2、BSCL2），导致家族性部分脂肪营养不良。患者皮下脂肪储存能力下降，脂肪发生异位沉积至内脏和肝脏，进而引发继发性胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和2型糖尿病风险增加。这揭示了第二种模型：原发性的脂肪组织功能障碍才是胰岛素抵抗的根本原因，即胰岛素抵抗在此情境下是代谢紊乱的“果”，而非“因”。
图2 源自讲者PPT
在常见复杂遗传变异层面，大规模GWAS研究反复鉴定出与空腹胰岛素相关的位点。Yaghootkar[3]等人对19个空腹胰岛素相关SNP进行聚类分析，发现其中一组等位基因升高空腹胰岛素的同时，还会降低脂联素、HDL-C，增加肝酶和甘油三酯，这与单基因脂肪营养不良的表型模式高度一致。随后，Sevilla等[4]将分析扩展至230个SNP和43个特征，进一步证实了脂肪营养不良样聚类的存在(图3)。更有研究表明，携带这些"脂肪营养不良风险"等位基因的人，其皮下脂肪细胞脂滴更小、脂质积累减少、线粒体活性代偿性增高。此类现象直观体现了脂肪储存能力下降及"储脂失败-异位沉积"的病理过程。
图3 源自讲者PPT
值得注意的是，不同人群因“脂肪营养不良”风险等位基因频率不同，其BMI与糖尿病风险的关联曲线存在显著差异。Smith等[5]发现，调整脂肪营养不良多基因评分后，不同人群的BMI阈值差异从约6 kg/m²缩小至约1.5 kg/m²，提示这些等位基因是人群差异的重要遗传基础。
综上，遗传学揭示胰岛素抵抗既可源于胰岛素信号通路本身（原发性），也可源于脂肪等外周组织的代谢功能障碍（继发性），且多条遗传路径最终可汇聚于代谢功能障碍的共同终点。值得注意的是，不同遗传扰动可将胰岛素抵抗置于因果通路的上游、下游或之外——例如β细胞功能缺陷可直接导致糖尿病而不依赖原发性胰岛素抵抗。
小结
总的来说，此次会议从Scott Summers教授的神经酰胺靶向药物，到Philipp Scherer教授“少即是多”的胰岛素管理理念，再到Miriam S. Udler博士基于遗传学的风险分层策略，都传递了一个明确信号——代谢性疾病防治正从“经验驱动”转向“机制驱动”。未来，整合脂质组学、代谢表型与多基因风险评分的分层化、主动化、精准化诊疗模式，有望为糖尿病防控开辟新路径。
参考文献：
[1]Chaurasia B, Tippetts TS, Mayoral Monibas R, et al. Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science. 2019;365(6451):386-392.
[2]Pedersen L, Gliniak CM, Dale TM, , et al. Induction of Yin Yang 1 (YY1) overexpression in mature adipocytes promotes dysfunctional adipose tissue and systemic insulin resistance in mice[J]. Metabolism, 2025, 175: 156439.
[3]Yaghootkar et al, Diabetes, 2014.
[4]Sevilla eat al, Nature Communications, 2025.
[5]Smith K, Deutsch AJ, et al. Multi-ancestry polygenic mechanisms of type 2 diabetes. Nature Medicine. 2024;30(4):1065-1074.
责任编辑：贾贾
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