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别忽视！长期吃这几类药，小心诱发帕金森病
撰文丨师春焕
帕金森样运动障碍在中老年人群中十分常见， 除特发性帕金森病 （ PD ） 外，药源性帕金森综合征（DIP）在临床中隐匿性强、极易误诊。 下面跟着小编一起来看看吧。
临床病例[1]
67岁的农民大爷，有十多年头晕的老毛病，长期自行口服“盐酸氟桂利嗪20mg，3次/日”。最近2个月，他双手开始 出现 不自主地“搓丸 样 ”抖动，而且拿筷子夹菜费劲，晚上翻身都难，还摔了3次跤。到医院检查后，神经系统查体可见面具脸、双手节律性震颤、四肢齿轮样肌张力增高及慌张步态； 统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分为34分 。头颅MRI提示多发腔隙性缺血灶及脑萎缩，其余检查无明显异常。诊断为DIP。停用盐酸氟桂利嗪并给予多巴丝肼片治疗后，患者2天内手抖次数减少，7天后UPDRS评分降至24分，随访9个月症状持续稳定 。
此病例并非 个 例。DIP因症状与PD高度相似而常被误诊。
一、什么是DIP？
DIP是指由药物引起的可逆性帕金森综合征，主要表现包括运动迟缓、肌强直、震颤和姿势平衡障碍 [2] 。其本质是药物通过不同途径干扰中枢多巴胺能神经递质系统功能，导致纹状体多巴胺水平下降或多巴胺受体功能受阻，进而引发基底节-丘脑-皮质运动回路失衡，最终表现为帕金森样症状 [ 3 ] 。
流行病学研究表明 [4] ，DIP约占所有帕金森综合征病例的11.9% - 22%。在老年人群中尤为常见，且女性发病率显著高于男性。
二、引起DIP的药物[1-3]
（一）高风险药物：直接干扰多巴胺功能
此类药物直接作用于多巴胺能系统，包括阻断多巴胺受体、耗竭多巴胺储备或抑制多巴胺合成，是DIP最主要的致病药物 。
1.多巴胺D₂受体阻滞剂
抗精神病药 ：这是DIP最常见的诱因，包括典型与非典型抗精神病药两大类。
典型抗精神病药（第一代） ：如丁酰苯类（氟哌啶醇）、吩噻嗪类（奋乃静、氟奋乃静、氯丙嗪）、噻吨类（氟哌噻吨）。此类药物对D₂受体具有高度选择性和亲和力，诱发DIP的风险高。
非典型抗精神病药（第二代） ：如利培酮、奥氮平、喹硫平等。其对5-羟色胺受体也有一定亲和力，且与D₂受体的解离速度较快，故DIP风险低于典型抗精神病药。但高剂量使用时风险显著升高。
2. 止吐药/胃动力药 ：此类药物因具有中枢多巴胺D₂受体阻断作用，成为非精神科患者DIP的常见诱因。
甲氧氯普胺 ：通过阻断延髓催吐化学感受区的D₂受体发挥止吐作用，但同时也会阻断纹状体D₂受体。尤其在老年患者、肝肾功能不全者中，因药物代谢减慢、血脑屏障通透性增加，即使常规剂量（10-30mg/日）使用1-2周也可能诱发DIP。
多潘立酮： 虽主要作用于外周多巴胺受体，但部分患者（尤其是老年或合并血脑屏障受损者）使用后仍可能出现帕金森样震颤、运动迟缓等中枢不良反应。
3 .多巴胺耗竭剂
代表药物包括利血平、甲基多巴等。
利血平 ：通过抑制多巴胺转运体（DAT） ， 最终耗竭多巴胺储备。其DIP发生率与剂量相关，每日剂量＞0.25mg时风险明显升高，且症状可能在停药后仍持续数月。
甲基多巴 ：通过抑制酪氨酸羟化酶（多巴胺合成的关键酶），减少多巴胺合成，同时可能生成假性神经递质，干扰多巴胺能信号传递。老年高血压患者长期使用时需警惕DIP。
（二）中风险药物：间接影响多巴胺系统
此类药物不直接作用于多巴胺受体或合成通路，而是通过干扰钙通道功能、诱导线粒体损伤等间接途径，影响多巴胺能神经元的存活或功能。DIP发生率低于高风险药物，但因临床应用广泛，仍需重视。
1.钙通道阻滞剂
以氟桂利嗪、桂利嗪为代表。
这类药物脂溶性高、半衰期长（氟桂利嗪半衰期约18-24小时），易在体内蓄积，尤其在代谢能力下降的老年患者中蓄积风险更高。
其他钙通道阻滞剂如维拉帕米、地尔硫䓬等，因脂溶性较低、蓄积风险小，诱发DIP的案例仅为个案报道，风险远低于氟桂利嗪和桂利嗪。
2.抗惊厥药与抗躁狂药
丙戊酸钠 ：其诱发DIP的机制与线粒体功能障碍和氧化应激有关。长期使用者会出现DIP，症状以震颤为主，多在服药后3-6个月出现，停药后多数可在1-3个月内缓解。
锂盐 ：其诱发DIP的机制尚未完全明确，可能与抗胆碱酯酶活性、干扰神经递质平衡有关，且多在与抗精神病药、抗抑郁药等联用时发生，单独使用风险较低 [2] 。
（三）低风险药物：多为个案或联合用药诱发
此类药物单独使用时诱发DIP的风险极低，多为个案报道或在多药联用、个体易感（如合并肝肾功能不全、脑血管病、遗传因素）的情况下发生。
表1 引起DIP的低风险药物 [1-3]
三、DIP危险因素与诊断要点
1.危险因素
DIP的发病并非单一药物作用的结果，识别并规避相关危险因素，是预防DIP发生、降低发病风险的关键环节 。
表2 DIP危险因素 [1,5]
2.诊断标准
DIP的诊断需满足以下4项条件 [1, 6 ] ：
1. 临床出现至少2项帕金森综合征核心症状（静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势平衡障碍）；
2. 症状出现与药物使用存在时间关联：在开始使用、增加剂量或停用某种具有多巴胺抑制作用的药物后数天至6个月内发病；
3. 用药前无帕金森综合征症状或症状极其轻微；
4. 排除其他可能导致帕金森综合征的病因。
3. 鉴别诊断
DIP与PD的鉴别是临床重点，两者的差异见下表。此外还需与血管性帕金森综合征、多系统萎缩、进行性核上性麻痹等鉴别。
表3 DIP与PD的区别 [1]
四、如何预防和处理？
（一）预防措施[1,2]
合理选用药物 ：严格评估患者危险因素，优先选择低风险药物。如精神分裂症患者优先选用氯氮平、喹硫平；止吐治疗优先选用5-羟色胺受体拮抗剂（如昂丹司琼）；避免长期使用氟桂利嗪。
规范用药剂量与疗程 ：严格控制高风险药物的剂量和使用时间。如老年患者使用氟哌啶醇，初始剂量宜＜1mg/日；甲氧氯普胺使用时间不宜超过1周，剂量不超过30mg/日。
加强用药监测 ：对使用高风险药物的患者，尤其是老年、多药联用者，需定期监测运动功能，并告知患者及家属可能出现的症状 [1] 。
（二）治疗 措施 [1,2]
立即停用致病药物 ：此为DIP治疗的 首要 措施。对于无法完全停药者，需在专科医师指导下换用低风险替代药物。
对症治疗 药物 ：
抗胆碱能药物 （如苯海索）：对震颤、肌强直有效。但需注意避免用于老年患者（可能加重认知障碍、尿潴留）及前列腺增生、青光眼患者。
金刚烷胺 ：可促进多巴胺释放，副作用较轻微，适合老年患者（常用剂量100mg，2次/日）。
左旋多巴类药物 （如多巴丝肼）：对部分DIP患者有效，但抗精神病药诱发的DIP需谨慎使用，可能加重精神症状。
多巴胺激动剂 （如普拉克索）：有个案报道有效，但证据尚不充分。
参考文献：
[1]张永燕，朱晓雯，司红远，等。盐酸氟桂利嗪致帕金森综合征 1 例并文献回顾 [J]. 中风与神经疾病杂志，2021, 38 (1):70-71.
[2]Feldman M, Marmol S, Margolesky J. Updated Perspectives on the Management of Drug-Induced Parkinsonism (DIP): Insights from the Clinic[J]. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2022, 18:1129-1142.
[3]Liotta M, Bell H, Vu AT, et al. Drug-induced parkinsonism: too many cooks in the kitchen[J]. Cureus, 2023, 15:e44896.
[4]Mena MA, de Yébenes JG. Drug-induced parkinsonism[J]. Expert Opinion on Drug Safety, 2006, 5(6):759-771.
[5]Savica R, Grossardt BR, Bower JH, et al. Incidence and time trends of drug-induced parkinsonism: a 30-year population-based study[J]. Movement Disorders, 2017, 32(2):227-234.
[6]J H B, D M M, S K M, et al. Incidence and distribution of parkinsonism in Olmsted County, Minnesota, 1976-1990[J]. Neurology, 1999, 52(6):1214-1220.
责任编辑：老豆芽
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