笔者导读
近年来，四川大学华西医院多个团队深耕医学原始创新，实力稳步跃升。从新冠防控、结构生物学到肿瘤免疫、精准诊疗等领域在Cell、Nature、Science三大国际顶刊密集产出重磅成果，2026 年再迎突破，陆续在Nature、Cell发表原创研究，作为国家级疑难重症诊疗中心与生物治疗全国重点实验室依托单位，华西医院已完成基础研究与临床转化双线领跑，是中国医学创新与高质量发展的核心标杆。（小编梳理了华西医院的过往研究放在文末参考文献列表里供大家查阅，欢迎评论区补充！）
2020 年，四川大学华西医院在Cell上构建新冠肺炎 CT 人工智能诊断系统，实现诊断、定量评估和预后预测；同年在Nature上报道靶向 SARS-CoV-2 RBD 的重组蛋白疫苗，证明其可诱导保护性免疫反应。2021 年，团队在Cell上解析 DRD1-Gs 信号复合物结构，揭示多巴胺受体配体识别与别构调控机制；同年在Science上发现具有体内抗病毒活性的 SARS-CoV-2 Mpro 抑制剂；并在Nature上解析全长四膜虫核酶冷冻电镜结构，推动 RNA 催化机制研究。2023 年，在Science上建立钯催化 SN2 糖基化反应新策略；并先后在Nature和Cell上解析 TAAR1 的配体识别、G 蛋白偶联及信号转导机制，为精神疾病药物设计提供结构基础。2025 年，在Nature上揭示 FBP1 控制衰老 MASH 肝细胞向肝癌演化的机制；在Science上解析天然 RNA 多价性的结构基础；并在 Nature 上发现鸟类胰高血糖素受体组成型激活是其高血糖适应的重要分子原因；在Cell上提出靶向 TFAP2β 凝聚体抑制食管鳞癌发展的新策略。2026 年开年，在Nature上揭示致幻剂通过 5-HT2A 受体介导的 Gi 信号发挥作用；并参与Nature多中心研究，报道 OTOF 相关耳聋基因治疗 2.5 年随访结果。
总体来看，研究覆盖了感染病与疫苗、肿瘤发生发展、结构生物学、精神神经药理、RNA 生物学、代谢疾病、人工智能医学和基因治疗等多个方向，呈现出四川大学华西医院从临床问题出发，持续向基础机制、技术平台和转化应用延伸的科研布局。其共同特点在于：一方面依托大型综合医院的临床资源，回应重大疾病诊疗需求；另一方面借助冷冻电镜、多组学、人工智能、结构药理学、药物化学和基因治疗等前沿技术，将医学问题不断推进到分子机制和临床转化层面。
在上述持续高产的研究版图中，肿瘤免疫治疗抵抗的机制探索始终是一条重要主线。特别是小细胞肺癌（SCLC），像一个「坚不可摧的堡垒」— 明明突变负荷高、理论上应被免疫系统识别，却对 PD-1/PD-L1 抑制剂响应率极低，患者中位生存期仅延长约 2 个月。长期以来的解释多聚焦于免疫细胞自身的「功能耗竭」，却鲜有人问：免疫细胞是否压根就进不去？今天上线的这篇Cell正好解答了这一问题。华西医院陈崇、刘玉团队的研究给出了一个令人耳目一新的答案：SCLC 不是免疫失活，而是被一道血脑屏障样（BBB-like）的「血管门」 物理性拒之门外。
2026 年 5 月 7 日，四川大学华西医院/生物治疗全国重点实验室陈崇、刘玉、纳飞飞、张衍团队，联合成都中医药大学附属医院王漫丽团队在Cell杂志发表研究论文 「A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers」 ，为小细胞肺癌（SCLC）等神经内分泌癌的免疫治疗困境提供了全新解释 [1]。研究发现，这类肿瘤并非单纯因为免疫细胞活性不足而抵抗治疗，而是通过形成血脑屏障样的「血管门」，将杀伤性 T 细胞阻隔在肿瘤之外。进一步研究显示，这一结构由肿瘤细胞通过 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信号轴主动诱导形成；靶向 IGF1R 的小分子抑制剂 OSI-906 可削弱该屏障，促进 CD8⁺ T 细胞浸润，并显著增强抗 PD-1 治疗效果。该机制在食管、胰腺、前列腺等多种神经内分泌癌中具有一定保守性，为攻克「免疫冷肿瘤」提供了新的联合治疗思路。（小编邀请陈崇教授课题组撰写了一篇详细的新闻稿解读，放在本期的第三条，欢迎大家点击阅读）
图 1：文章来源（图源：[1]）
小细胞肺癌（SCLC）是免疫治疗响应较差的实体瘤之一。尽管其突变负荷较高，理论上更容易被免疫系统识别，但实际肿瘤组织中 T 细胞浸润却十分有限。本研究的重要发现是：SCLC 的肿瘤血管并非传统意义上的「渗漏血管」，而是被重塑为一种类似血脑屏障的血管结构，即「血管门（BVG）」。电镜与免疫荧光结果显示，BVG 血管具有增厚的基底膜、密集的内皮紧密连接，并被周细胞紧密包裹，从而在物理层面形成一道进入障碍。
那么，这道「血管门」从何而来？研究者进一步揭示了 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信号轴的作用：SCLC 主转录因子 ASCL1 上调分泌蛋白 IGFBP5，后者激活内皮细胞 IGF1 受体，驱动基底膜合成和紧密连接形成。敲除 Igfbp5 或使用 IGF1R 抑制剂 OSI-906 后，BVG 结构随之松动，表现为基底膜变薄、周细胞包裹减少，CD8⁺ T 细胞得以进入瘤内。值得注意的是，OSI-906 单药对肿瘤抑制有限，但与抗 PD-1 联用后可显著控制肿瘤进展。这一发现把 SCLC 免疫逃逸的解释，从单纯的免疫抑制拓展到血管屏障层面，也为神经内分泌癌的联合免疫治疗提供了「先打开通路、再激活免疫」的新策略。
图 2 SCLC 肿瘤细胞通过 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 轴诱导 BVG（图源：[1]）
研究局限性
需要指出的是，本研究的主要机制证据来自小鼠异位移植模型和体外体系，虽有人源肿瘤样本验证，仍需在自发 SCLC 或患者来源异种移植（PDX）模型中进一步确认。同时，ASCL1⁺ SCLC 仅代表经典亚型，SCLC-I 等亚型本身缺乏 BVG 且免疫治疗反应相对较好，提示该机制并不适用于所有患者。OSI-906 联合抗 PD-1 在小鼠中效果明确，但人体剂量、给药时序及长期安全性仍有待临床验证。
对本土实验室的启示
中国是 SCLC 高发国家，但目前 SCLC 免疫治疗基础研究仍在很大程度上依赖欧美建立的小鼠 GEMM 模型和细胞系。对国内实验室而言，本研究的启示不仅在于发现新机制，也在于模型与转化路径。华西团队依托自主构建的 GEOMM 平台，从中国患者样本出发建立更贴近人类疾病特征的模型，值得借鉴。同时，OSI-906 的再定位提示：对既往疗效有限的药物，可重新从「改变肿瘤微环境」而非「直接杀瘤」的角度评估其联合价值。未来，国内丰富的神经内分泌肿瘤样本也有望支持更多「血管免疫学」方向探索。
结语
总体而言，本项研究揭示了小细胞肺癌等神经内分泌癌可通过 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信号轴诱导形成血脑屏障样「血管门」，从而物理性限制 T 细胞浸润，并削弱免疫治疗效果。在此基础上，IGF1R 抑制剂联合抗 PD-1 的策略在动物模型中显示出明显增效作用，为攻克这类「免疫冷肿瘤」提供了新的研究方向。该研究由华西医院陈崇、刘玉团队与成都中医药大学附属医院王漫丽、华西医院纳飞飞和张衍等合作完成，共同第一作者为王怡匀、钟艾伶和王博。该团队长期深耕肿瘤免疫治疗耐药机制与精准模型构建，并在Nature、Cancer Cell等期刊持续发表重要成果。此次Cell论文进一步体现了华西医院生物治疗全国重点实验室在基础研究与临床转化融合方面的创新能力。
参考文献
[1] Wang, Y., Zhong, A., Wang, B. et al. A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers. Cell (2026).
[2]Jiang, L., Cheng, X., Lv, J. et al. Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years. Nature (2026).
[3]Xu, Z., Wang, H., Yu, J. et al. Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling. Nature 651, 829–837 (2026).
[4]Zhang, C., Xiang, X., Liu, J. et al. Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds. Nature 641, 1287–1297 (2025).
[5]Deng, Z., Pu, L., Deng, K. et al. Targeting TFAP2β condensation suppresses the development of esophageal squamous cell carcinoma. Cell 189, 887–905.e25 (2026).
[6]Wang, L., Xie, J., Gong, T. et al. Cryo-EM reveals mechanisms of natural RNA multivalency. Science 388, 545–550 (2025).
[7]Gu, L., Zhu, Y., Nandi, S.P. et al. FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes. Nature 637, 461–469 (2025).
[8]Deng, L.-F., Wang, Y., Xu, S. et al. Palladium catalysis enables cross-coupling-like SN2-glycosylation of phenols. Science 382, 928–935 (2023).
[9]Shang, P., Rong, N., Jiang, J.-J. et al. Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design. Cell 186, 5347–5362.e24 (2023).
[10]Xu, Z., Guo, L., Yu, J. et al. Ligand recognition and G-protein coupling of trace amine receptor TAAR1. Nature 624, 672–681 (2023).
[11]Su, Z., Zhang, K., Kappel, K. et al. Cryo-EM structures of full-length Tetrahymena ribozyme at 3.1 Å resolution. Nature 596, 603–607 (2021).
[12]Qiao, J., Li, Y.-S., Zeng, R. et al. SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model. Science 371, 1374–1378 (2021).
[13]Xiao, P., Yan, W., Gou, L. et al. Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes. Cell 184, 943–956.e18 (2021).
[14]Yang, J., Wang, W., Chen, Z. et al. A vaccine targeting the RBD of the S protein of SARS-CoV-2 induces protective immunity. Nature 586, 572–577 (2020).
[15]Zhang, K., Liu, X., Shen, J. et al. Clinically Applicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements, and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography. Cell 181, 1423–1433.e11 (2020).
[16]Yi, Y., Wang, F., Zhang, H. et al. Small-molecule inhibition of YTHDC1 as a strategy against acute myeloid leukemia in mouse models. Science Translational Medicine 18, eadu3137 (2026).
[17]Wang, C., Shao, J., He, Y. et al. Data-driven risk stratification and precision management of pulmonary nodules detected on chest computed tomography. Nature Medicine 30, 3184–3195 (2024).
[18]Wang, X., Luo, Y., He, S. et al. Age-, sex- and proximal–distal-resolved multi-omics identifies regulators of intestinal aging in non-human primates. Nature Aging 4, 414–433 (2024).
[19]Na, F., Pan, X., Chen, J. et al. KMT2C deficiency promotes small cell lung cancer metastasis through DNMT3A-mediated epigenetic reprogramming. Nature Cancer 3, 753–767 (2022).
[20]Tong, H., Jiang, Z., Song, L. et al. Dual impacts of serine/glycine-free diet in enhancing antitumor immunity and promoting evasion via PD-L1 lactylation. Cell Metabolism 36, 2493–2510.e9 (2024).
[21]Liu, X., Song, J., Zhang, H. et al. Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance. Cancer Cell 41, 272–287.e9 (2023).
我们长期为科研用户提供前沿资讯、实验方法、选品推荐等服务，并且组建了 70 多个不同领域的专业交流群，覆盖PCR、细胞实验、蛋白研究、神经科学、肿瘤免疫、基因编辑、外泌体、类器官等领域，定期分享实验干货、文献解读等活动。
添加实验菌企微，回复【】中的序号，即可领取对应的资料包哦～
【2401】论文写作干货资料（100 页）
【2402】国内重点实验室分子生物学实验方法汇总（60 页）
【2403】2024 最新最全影响因子（20000+ 期刊目录）
【2404】免疫学信号通路手册
【2405】PCR 实验 protocol 汇总
【2406】免疫荧光实验 protocol 合集
【2407】细胞培养手册
【2408】蛋白纯化实验手册
【2501】染色体分析方法汇总
【2502】国自然中标标书模板
【2503】WB 实验详解及常见问题解答
【2504】DeepSeek 论文写作常用口令
【2505】中国科学院期刊分区表（2025 年最新版）
【2506】期刊影响因子（2025 年最新版）
【2507】130 种实验室常用试剂配制方法（附全套资料）
【2508】常见信号通路
【2509】限制性核酸内切酶大全