唐氏综合征是智力障碍最常见的遗传病因，它由患者多出的一条21号染色体所致，因此也被称作“21三体综合征”。除了智力障碍，超过90%的患者成年后会发展出阿尔茨海默病。威斯康星大学的神经学家André Sousa教授指出，“过去已经有研究发现，唐氏综合征患者在20岁左右会出现神经炎症，这可能导致了神经元死亡和退行性变化。”
但在近日的《科学》杂志上，Sousa教授和同事进一步发现，唐氏综合征患者在大脑发育阶段，就已经出现了非常明显的神经炎症和神经退行性变的迹象。这一过程最早可追溯到3岁之前，并涉及广泛的基因失调。除此之外，研究团队还系统描绘了唐氏综合征婴儿出生3年内大脑前额叶皮层的分子图谱，揭示了未曾发现的早期病理变化。
直觉上，人们可能会认为唐氏综合征的病理只是源于21号染色体上多出的一条拷贝，即所谓的“基因剂量效应”。然而，新研究发现真实情况远比这复杂得多。研究人员分别收集了5名患儿和5名对照健康婴儿前额叶皮层的死后捐赠样本。随后他们对样本进行了单细胞核测序，研究共分析了超过22万个细胞核的基因表达和染色质可及性，用于判断基因的开放状态。
结果显示，唐氏综合征大脑中存在广泛的染色质和基因表达失调，且这种失调不仅限于21号染色体，而是波及到其他区域。例如在某些细胞类型中，19号染色体的染色质开放性和转录活性增加程度甚至超过了21号染色体。这说明，额外的21号染色体通过复杂的调控网络，引发了更深的连锁反应，而非简单的剂量效应。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
前额叶皮层是大脑负责高级认知和工作记忆的核心区域。研究发现，唐氏综合征婴儿的兴奋性神经元数量会异常增加，但与此同时，这些神经元却处于严重的代谢应激状态。神经元与线粒体功能、氧化磷酸化和活性氧相关的基因表达显著上调，而突触相关基因则大幅下调。
此外，这些神经元表现出凋亡途径的激活，促凋亡因子表达增加。这意味着，在出生后，大脑突触形成和神经回路建立的关键窗口期，唐氏综合征婴儿的兴奋性神经元不仅能量代谢崩溃，还在发生自我凋亡。
除了神经元，大脑中的胶质细胞也会产生异常。例如，研究者发现少突胶质细胞会产生严重的分化障碍。分析发现，唐氏综合征婴儿的少突胶质细胞前体细胞似乎“卡”在了不成熟阶段，难以分化为成熟的、能形成髓鞘的细胞。
图片来源：123RF
综合来看，在唐氏综合征婴儿出生3年内的前额叶皮层中，已经可以检测到6种神经退行性变化标志，包括代谢功能障碍、氧化应激、突触丢失、神经炎症、蛋白质稳态失衡和细胞死亡途径激活。这些通常与阿尔茨海默病等老年性痴呆相关的分子特征，在唐氏综合征患儿的大脑中提前了几十年出现。
研究人员指出，对唐氏综合征患者来说，神经退行性变过程并非等到成年以后才启动，而是在出生后早期发育阶段就已经悄然进行。神经发育缺陷与神经退行性改变可能相互交织，并共同加剧。这提示，针对唐氏综合征的干预策略可能需要从早期阶段就开始，而非等到认知功能明显下降之后。
参考资料：
[1] Molecular and cellular processes disrupted in the early postnatal Down syndrome prefrontal cortex. Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea1549
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