胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在2型糖尿病和肥胖治疗中的应用日益广泛，且正迅速成为兼具代谢重塑与器官保护作用的治疗基石。
今日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述《GLP-1受体激动剂》。文中系统总结了GLP-1及双重、三重激动剂的发展脉络与作用机制，重点呈现其在降糖、减重以及心肾结局改善方面的突破性证据。
从司美格鲁肽到替尔泊肽，新一代药物不仅显著降低糖化血红蛋白，还实现接近甚至超过20%的体重降幅。然而，疗效背后仍有依从性、体重反弹、瘦体重流失及长期安全性等关键未解问题。如何在疗效、成本与公平性之间取得平衡，或将成为此类药物实临床广泛应用的关键挑战。
我们在此发布本文全文翻译。
GLP-1受体激动剂
GLP-1 Receptor Agonists
Rosen CJ and Ingelfinger JR
N Engl J Med 2026;394:1313-1324
摘要
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是肠降血糖素类似物，可促进葡萄糖介导的胰岛素释放，用于治疗2型糖尿病和肥胖。GLP-1受体激动剂以及GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂具有多种作用机制，包括延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌、改善肠道微生物群，以及直接作用于下丘脑核以增强饱腹感（从而促进减重）。GLP-1受体激动剂除显著影响血糖水平和体重外，大规模随机对照试验还表明，对于高危人群和2型糖尿病患者，GLP-1受体激动剂还可降低心血管风险并延缓向肾功能衰竭进展。
GLP-1受体激动剂的副作用主要表现为胃肠道症状，但也可能出现肌肉和骨质流失。关于长期依从性、停药后体重反弹以及肌肉和骨质流失的功能影响等问题，目前仍有疑问。近期及正在进行的针对性研究提示，GLP-1受体激动剂可能还有其他用途。
要点
目前，全球有超过10亿人患肥胖，其中许多人还患2型糖尿病或处于糖尿病前期。近年来，一些能促进减重并改善血糖控制的新疗法相继问世，这为最终控制这些疾病带来了希望和期待。然而，随着这些新药问世，如何以安全且符合成本效益的方式使用这些药物成了临床难题。本综述介绍了针对肥胖患者（合并或不合并糖尿病或糖尿病前期）的新一代治疗方案。
药物的发现与研发
促胰岛素多肽的发现与胰岛素的早期发展史相呼应。19世纪末，针对动物模型的实验室研究表明，切除胰腺会导致高血糖、消瘦，并最终导致死亡。此后历经30年，Banting和Best才成功分离并纯化出胰岛素，并将其成功用于治疗糖尿病患者。不久之后，一个英国研究团队发现从肠道中分离出的分子可降低血糖水平，并将其命名为肠降血糖素。此后，胰岛素对高血糖患者的显著疗效掩盖了关于肠降血糖素的研究，直至Habener、Drucker、Holst和Bloom等的开创性研究证明肠降血糖素是强效促胰岛素分子。这些研究共同发现了肠道L细胞中的胰高血糖素样肽-1（GLP-1），并鉴定出其是由胰高血糖素裂解而成的肽类产物（第7~37位氨基酸）。
1990年，John Eng从吉拉巨蜥毒液中分离出天然肽激动肽-4，其结构与GLP-1相似，与GLP-1竞争受体，可刺激胰岛素分泌，且半衰期更长。临床试验证实了激动肽-4的降糖作用。2005年，艾塞那肽成为首个获批用于治疗2型糖尿病的肠降血糖素类似物。与此同时，多家制药公司致力于合成GLP受体类似物，目的是通过氨基酸修饰方式延长GLP-1半衰期，并使其在体内对二肽基肽酶-4裂解作用具有抵抗力，从而治疗2型糖尿病。
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是分离出的首个肠降血糖素。GIP在肠道K细胞中合成，可增强葡萄糖介导的胰岛素释放。尽管GIP只能小幅改变2型糖尿病患者的血糖水平，但其具有促进胰岛β细胞存活的作用。当GIP与合成GLP-1受体激动剂联合使用时，可对血糖水平和体重产生累加效应。研究还发现，GIP对脂肪细胞具有非常轻微的胰岛素增敏作用。综上所述，这些研究推动2型糖尿病和肥胖治疗进入了以GLP-1为基础的新时代，该领域现已涵盖双重和三重激动剂，其中部分药物已获国际监管机构批准，另有更多药物正在研发中（表1）。
表1. GLP-1受体激动剂的副作用*
* 表中并未列出所有不良事件，仅列出常报告的不良事件和副作用。严重不良事件罕见。GLP-1代表胰高血糖素样肽-1。
GLP-1与GIP的分泌与结合
通常认为肠降血糖素家族包括GIP、GLP-1和胰高血糖素。它们都是进食后由特定肠道细胞产生并分泌，但也可在其他部位（尤其是脑干）合成。GLP-1和GIP的释放受肠道葡萄糖水平影响，而静脉注射葡萄糖对肠降血糖素释放的影响微乎其微（图1）。当葡萄糖水平升高时，这些肠道肽类会在摄入蛋白质和脂质后释放，从而在关键时刻增加胰岛素释放。由于肠道降解、全身性二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性以及肾脏快速清除，循环系统中GLP-1和GIP的半衰期相当短。
图1.肠降血糖素家族药物的生理效应
三种主要的促胰岛素多肽（胰高血糖素样肽-1[GLP-1]、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[GIP]和胰高血糖素）由多种组织合成，但胰腺和小肠是血液循环中这些物质的主要来源。合成始于由160个氨基酸组成的胰高血糖素前体，即胰高血糖素原（PG），该物质在胰腺中会发生组织特异性加工，而在肠道和脑中则不会。胰高血糖素原在胰腺中被裂解为胰高血糖素，而在肠道中则产生四种具有重要功能的片段。
GLP-1、GIP和胰高血糖素各自拥有专属受体，这些受体分布于全身各组织中。由于其主要作用模式是以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌，因此胰岛β细胞中的这些肽类物质受体浓度最高。GLP-1通过与G蛋白偶联受体结合的方式被激活，从而触发细胞内环磷酸腺苷（cAMP）释放和腺苷酸环化酶活化。这一过程增加通过电压依赖性钙离子通道发生的Ca2+摄取，同时刺激细胞内钙库的Ca2+释放，其中涉及β细胞中Epac2（cAMP直接激活的交换蛋白2）活化。GIP与其特异性G蛋白偶联受体结合，并激活相同信号通路，但在胰岛细胞中，其对K+ ATP通道的依赖性比GLP-1更强。这一系列信号通路和相互作用为控制高血糖和体重过重提供了可行靶点。
GLP-1和其他肠降血糖素受体激动剂的降糖特性
GLP-1和GIP不仅可直接促进胰岛素分泌，还可抑制胰高血糖素，并促进β细胞存活和增殖机制，从而维持胰岛细胞群。GLP-1还可延缓胃排空并降低胃动力，而这两者均可降低血浆葡萄糖水平。有证据表明，GLP-1受体激动剂可能通过调节肠道菌群来改善葡萄糖耐量，但仍需开展更多研究。GLP-1受体激动剂对肌肉或脂肪组织中的胰岛素敏感性影响甚微，但可通过改变脂肪代谢的方式对葡萄糖耐量产生其他间接影响。另一方面，GIP可激活AKT（蛋白激酶B），而后者可促进葡萄糖转运蛋白4向膜的转位，从而增强脂肪细胞对葡萄糖的摄取。GIP的分泌可促进脂质储存，进而通过增加新脂质合成并刺激脂肪细胞的脂蛋白脂肪酶的方式，降低循环游离脂肪酸水平。这些特性增强了GLP-1受体激动剂与GIP受体激动剂联合治疗改善葡萄糖耐受性的效果。
与GIP和GLP-1不同，胰高血糖素本身作为一种反调节激素，通过刺激肝脏中糖原分解和糖异生的方式升高血糖水平，同时通过对下丘脑腹内侧核的直接作用增加饱腹感。值得注意的是，通过胰高血糖素受体发挥作用的胰高血糖素或其激动剂，在固定联合治疗方案中可能是有用的辅助药物，特别是因为胰高血糖素还能减少肝内脂肪浸润并促进脂肪分解。总而言之，无论是否与GIP激动剂联合使用，GLP-1受体激动剂均可通过直接刺激胰岛素释放以及间接作用于脂肪代谢、胃排空和肠动力的方式，对血糖动态变化产生深远影响。
GLP-1受体激动剂与中枢神经系统
调节下丘脑中负责血糖控制和体重维持的神经中枢是GLP-1受体激动剂的典型作用。GLP-1受体在弓状核中大量存在，该核区含有刺鼠相关蛋白和神经肽Y细胞；此外，GLP-1受体在生成GLP-1的下丘脑区同样大量存在，但目前认为GLP-1主要在脑干生成。肠降血糖素受体通过独立于血糖调控的机制控制体重和食物摄入。将GLP-1直接经脑室注射至室旁核会引发饱腹感，但由于阿黑皮素原核也表达GLP-1受体，因此还具有抑制食欲效应。弓状核（而非室旁核）有大量GLP-1受体，可通过调节肝脏葡萄糖输出的方式调控血糖水平。此外，有证据表明，GLP-1会改变室旁核和弓状核中的底物利用，使其向脂质氧化方向转变，并降低呼吸气体交换率。
对糖化血红蛋白水平的影响
关于GLP-1受体激动剂的随机、安慰剂对照试验为其用药提供了有力证据，事实上，这些试验预示着2型糖尿病治疗方式的小型革命。每日两次皮下注射艾塞那肽的3期注册试验完成之后，长效制剂在1期和2期DURATION-1（长效艾塞那肽对2型糖尿病患者血糖控制及安全性的影响）试验中进行了研究，这是一项包含30周对照治疗期的随机试验，其中已接受降糖治疗（如二甲双胍或磺脲类药物）的2型糖尿病患者被随机分配至长效艾塞那肽组（每周2 mg）或短效艾塞那肽组（每日两次，每次10 μg）。糖化血红蛋白水平降低了1.5%~1.9%，其中长效艾塞那肽的效果更为显著。
后续利拉鲁肽试验证实，长效GLP-1受体激动剂比传统疗法具有更强、更持久的降糖效果，且优于艾塞那肽。为期56周的SUSTAIN 3试验表明，每周一次1 mg司美格鲁肽降低糖化血红蛋白水平的效果显著优于每周一次2 mg缓释型艾塞那肽。在PIONEER 2试验中，口服司美格鲁肽降低糖化血红蛋白水平的效果优于钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT2）抑制剂恩格列净。其他更大规模的试验也明确证实，对于2型糖尿病患者，在二甲双胍以外的二线治疗方案中，长效GLP-1受体激动剂优于其他方案。
基于SURPASS-1（替尔泊肽[LY3298176]治疗单纯饮食和运动无法控制病情的2型糖尿病患者）试验结果，替尔泊肽成为首个获批用于治疗2型糖尿病的GLP-1和GIP受体双重激动剂。该试验是一项替尔泊肽（每周5mg、10mg或15mg）联合二甲双胍治疗2型糖尿病的随机、安慰剂对照试验（图2）。替尔泊肽使糖化血红蛋白水平降低了多达2个百分点，且所有剂量水平均优于安慰剂。第40周时，近90%参与者的糖化血红蛋白水平低于7.0%，且这一变化伴随着体重大幅减轻。
在后续SURPASS-2试验中，每周5 mg、10 mg或15 mg剂量替尔泊肽与每周1.0 mg剂量司美格鲁肽进行了比较。每周15 mg剂量替尔泊肽优于司美格鲁肽。近期对替尔泊肽（每周15 mg）随机试验进行的荟萃分析显示，糖化血红蛋白水平降低幅度与SURPASS试验的观察结果相似。上述荟萃分析显示，在维持血糖水平降低效果方面，替尔泊肽与每周2.0 mg剂量司美格鲁肽相当。此外，在控制高血糖方面，全部三个剂量替尔泊肽均优于长效或超长效胰岛素。
图2. GLP-1与GIP受体激动剂联合用药的效应
最近，作为第三代GLP-1-GIP-胰高血糖素受体三联激动剂的retatrutide在一项大型2期随机试验中，对2型糖尿病患者显示出极佳降糖效果，其疗效优于安慰剂和度拉糖肽。随着新型双重和三重激动剂的研发，多个关于GLP-1受体激动剂的新用药方案展现出潜力。具体而言，应用这些药物阻止糖尿病前期向糖尿病发展（约三分之一的糖尿病前期患者在3年内发展成糖尿病）如今已成为可能。早期报道提示，GLP-1受体激动剂可能逆转2期1型糖尿病（定义为存在糖尿病相关自身抗体和血糖代谢障碍，但无症状）患者的葡萄糖耐量受损。
对心脏和肾脏的影响
研究已证实，对2型糖尿病患者进行严格血糖控制可降低主要心血管不良事件（MACE）发生率，并延缓向肾功能衰竭进展。因此，以下临床试验结果并不令人意外：GLP-1受体激动剂不仅可降低糖化血红蛋白水平，还可对心脏和肾脏结局产生积极影响。此外，上述积极影响的机制似乎不仅限于改善血糖水平。例如，GLP-1可通过增强内皮功能、引起血管舒张及降低全身血管阻力的方式改善微血管血流。其他研究提示，GLP-1受体激动剂可通过减轻体重及调节交感神经输出的方式，直接或间接降低2型糖尿病患者血压。LEADER（利拉鲁肽对糖尿病患者的作用与效应：心血管结局结果评估）试验显示，在MACE方面，利拉鲁肽不仅不劣于安慰剂，并且优于安慰剂。
关于司美格鲁肽的两项主要试验SUSTAIN 6（2型糖尿病患者接受司美格鲁肽治疗的心血管及其他长期结局评估试验）和PIONEER 6（用于早期糖尿病治疗的肽类药物创新）均纳入动脉粥样硬化并发症发生风险高的2型糖尿病患者。SUSTAIN 6入组了3927例2型糖尿病患者，其中83%患心血管疾病、慢性肾病（CKD）或两者兼有。该试验显示，接受每周一次司美格鲁肽非消化道给药患者的MACE（由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中构成的复合终点）风险显著降低26%。在PIONEER 6试验中，口服司美格鲁肽在降低MACE方面不劣于安慰剂，但未达到优效性。
另一项试验纳入了心血管疾病风险较高的肥胖患者，结果显示在由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中构成的复合终点方面，每周2.4 mg剂量司美格鲁肽优于安慰剂。最近，在纳入近10,000例2型糖尿病患者的SOUL（司美格鲁肽治疗患者的心血管结局试验）中，每日剂量高达14 mg的口服司美格鲁肽将心血管事件风险降低了14%。在另一项试验中，替尔泊肽可降低充血性心力衰竭患者复合终点指标中的死亡率。总体而言，针对心血管风险的主要GLP-1干预试验的平均持续时间约为3年；因此，仍需开展更长期研究。
上述心血管结局研究中嵌入的试验以及独立试验均探讨了2型糖尿病患者CKD进展被延缓或阻止的证据。CKD进展平均延缓了约3年，某些情况下甚至被阻止。利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽的肾脏保护作用既有直接作用也有间接作用，且部分作用似乎独立于葡萄糖耐量改善。在直接作用方面，内皮功能改善、肾小管内溶质交换的有益变化、肾素-血管紧张素系统活化减少以及血压降低，共同促使接受GLP-1受体激动剂治疗的2型糖尿病患者出现CKD患病率降低。
在LEADER试验中，利拉鲁肽与大量白蛋白尿减少及糖尿病肾病发病率和患病率降低相关，但利拉鲁肽组与安慰剂组在持续接受肾脏替代治疗和血清肌酐翻倍方面无差异。在REWIND（糖尿病患者每周接受肠降血糖素治疗的心血管事件研究）试验的探索性分析中，度拉糖肽也出现类似结果。在SUSTAIN 6试验中，司美格鲁肽同样使新发肾病或肾病恶化发生率降低36%，大量白蛋白尿发生率降低近50%，但在持续接受肾脏替代治疗的发生率方面未见显著差异。
值得注意的是，在对上述三项试验和其他纳入超过500例2型糖尿病患者的试验，以及对纳入非糖尿病但肥胖且有心血管危险因素患者的SELECT试验进行的荟萃分析中，包括肾功能衰竭在内的复合肾脏结局发生率显著降低（降低18%）。2025年1月，司美格鲁肽被美国食品药品管理局批准用于降低2型糖尿病患者的肾病风险。
GLP-1受体激动剂与体重减轻
在早期一组关于艾塞那肽的3期临床试验中，参与者体重小幅减轻。此外，多位研究者报告称，接受艾塞那肽治疗的患者不仅血糖控制更好，体重也有所减轻，这推动了重点关注减重的更大规模试验的开展。临床试验结果令人瞩目；此外，多种类似物的问世提高了其知名度，进而推动将肥胖视为疾病而非单纯体质状况的观念转变。最初针对利拉鲁肽开展了五项双盲、随机、安慰剂对照试验，即SCALE（利拉鲁肽用药后的饱腹感与临床肥胖证据）试验，这些试验共入组超过5000名参与者，其中部分患2型糖尿病，另一些则患肥胖但未患糖尿病。SCALE试验结果显示，使用利拉鲁肽可使平均体重减轻约5%。随后，在2014年，利拉鲁肽成为首个获批用于肥胖治疗的GLP-1受体激动剂。
与SCALE试验类似，STEP（司美格鲁肽对肥胖患者的治疗效应）试验（这是一系列针对肥胖患者开展且彼此协调的司美格鲁肽试验）同样纳入超过5000名参与者。参与者被随机分配接受皮下注射司美格鲁肽（每周一次2.4 mg）或安慰剂，疗程为68周。各组参与者均接受了生活方式干预。在STEP 1试验中，司美格鲁肽组的平均体重减轻了14.9%，而安慰剂组为2.4%。基于这些数据，司美格鲁肽于2021年获批用于治疗肥胖。值得注意的是，在STEP 4试验中，司美格鲁肽停药后出现了有临床意义的体重反弹。司美格鲁肽（每周一次2.4 mg）可减轻肥胖患者与肝病相关的代谢因素，尤其是肝纤维化。
替尔泊肽于2023年11月获批用于治疗减肥，起始剂量为每周2.5 mg，随后可逐步增加至最高每周15 mg。该药物获批是基于3期SURMOUNT-1试验的结果，该试验中2539名未患糖尿病的成人接受了72周替尔泊肽治疗，每4周递增一次剂量，最高可达每周15 mg。
替尔泊肽使体重减轻了15%~21%，而安慰剂组为3%。在目前获批的剂量下，替尔泊肽的减轻体重效果也优于司美格鲁肽，体重减轻幅度在5.27~9.57 kg之间。在不同药物和不同剂量的差异方面，15 mg、10 mg和5 mg剂量替尔泊肽分别比2.0 mg、1.0 mg和0.5 mg剂量司美格鲁肽更有效。替尔泊肽治疗还使代谢相关肝病（原称非酒精性脂肪性肝病）出现有临床意义缓解，而这是肥胖的常见并发症。前文提到的第三代GLP-1-GIP-胰高血糖素三联激动剂retatrutide，其减重幅度达到近25%，显著优于每周剂量超过4 mg（最高达每周12 mg）的度拉糖肽。除减重效果外，retatrutide治疗还使代谢相关肝病出现有临床意义缓解。
综上所述，这些数据表明GLP-1受体激动剂对肥胖患者非常有效，但有以下注意事项。有必要采取维持治疗以防止体重反弹，但具体治疗方案及疗程尚不明确。此外，GLP-1受体激动剂引起的体重减轻伴随瘦体重减少，这可能对肌肉和骨骼产生短期和长期影响。
不良事件
关于肠降血糖素类似物的不良事件已有充分报道，且并不罕见（表1）。胃肠道副作用最为常见，在几乎所有GLP-1受体激动剂和GLP-1-GIP双重激动剂试验的剂量递增阶段皆有报道。药物副作用包括恶心、腹泻、便秘和呕吐，且通常在治疗开始后8周内发生。由于GLP-1受体激动剂的作用机制是通过降低胃肠动力的方式减少葡萄糖吸收，因此这些药物引起恶心和便秘并不令人意外。关于严重不良事件，理论上胃内容物滞留可能导致误吸入肺部，尤其是在手术期间。
关于GLP-1受体激动剂的大多数临床试验显示，退出率为4%~8%，主要原因是胃肠道副作用，但需要指出的是，这些试验的持续时间通常为一年或更短。在这些试验中，GLP-1受体激动剂组的胆囊疾病患病率高于安慰剂组。一项包含76项试验及超过10万名参与者的荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂组的胆囊和胆道疾病风险是安慰剂组的1.5倍，尤其是采用较大剂量及较长疗程时。对于同时使用多种糖尿病治疗药物（包括GLP-1受体激动剂）的患者，低血糖较为常见，但仅在联用其他降糖药物时才会出现。然而，退伍军人事务部近期发表的一项研究显示，未同时使用其他糖尿病治疗药物时，GLP-1受体激动剂不伴发低血糖。
有病例报道称，胰腺炎是GLP-1受体激动剂的一种罕见不良事件，可能由胆囊炎引起；然而，长期随机对照试验的证据表明，这些药物与安慰剂不存在临床差异。在关于替尔泊肽的SURMOUNT-1试验中，报告了4例胰腺炎病例（各剂量组和安慰剂组各1例）。在一项基于1600万人电子健康记录的利拉鲁肽和司美格鲁肽对比纳曲酮-安非他酮的研究回顾和荟萃分析中，GLP-1受体激动剂组报告的胰腺炎病例较多。目前尚无证据表明使用GLP-1受体激动剂会导致肿瘤、癌症或死亡发生率增加。事实上，体重减轻最终可能降低与肥胖相关的某些恶性肿瘤风险。
瘦体重流失是持续减重（包括使用GLP-1受体激动剂）引起的一种重要且常见的副作用。目前关于远期后果（尤其是对肌肉功能和骨骼的影响）的研究数据很少。一份最新报告显示，经利拉鲁肽治疗52周后，股骨和脊柱的骨密度显著下降了1%。骨密度下降很可能是由骨吸收增强所致，司美格鲁肽治疗中也有类似报道。有必要开展长期研究，确定骨折风险是否增加。
确定GLP-1受体激动剂的合理用药
GLP-1受体激动剂在血糖控制和减重方面的临床试验取得了巨大成功。因此，建议将GLP-1受体激动剂（单药、联合用药或作为双重作用药物）作为一线治疗方案尽早使用。诚然，随着这些药物问世，长期以来推荐的2型糖尿病初始二甲双胍单药治疗方案可能会受到挑战；然而，必须考虑成本因素。鉴于近期3期研究结果提供了肾脏和心血管保护证据，因此可考虑优先使用GLP-1受体激动剂、双重激动剂（如替尔泊肽），或SGLT2i与GLP-1受体激动剂联合方案。此外，GLP-1受体激动剂在减重方面的显著效果已广受认可。然而，关于哪些患者应接受此类药物治疗以及疗程多长的讨论仍在继续。事实上，GLP-1激动剂用药已导致药物短缺，这主要是因为其持续展现出令人瞩目的减重效果。
表2列出了目前已获批或在研的GLP-1受体激动剂。尽管治疗选择的激增令人乐观地认为这些药物可为肥胖和2型糖尿病患者提供更优的治疗方案，但关于这些药物的实际长期获益及风险，目前仍知之甚少。临床试验及治疗过程中观察到的胃肠道不良事件引发了人们对长期依从性及停药后体重反弹的担忧。这些问题引发了其他有待解决的疑问，例如这些药物适合长期持续用药还是间断性用药，以及采用微剂量给药（减少药物用量或降低给药频率）是否有效。最后，关于通过将这些药物制成复方制剂，从而在保持疗效的同时使其更易于负担，目前仍有法律和医学问题有待解决。
表2.已获批或在研的GLP-1受体激动剂及双重或三重激动剂*
*此类药物正迅速发展，预计未来将有更多药物经过评估并获批上市。GIP代表葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。
GLP-1受体激动剂与健康公平
由于多种原因，少数群体常被排除在临床试验之外；因此，对几乎任何药物或干预措施效果的概括性结论都必须加以限定。上述排除现象对2型糖尿病和肥胖患者尤为重要，因为西班牙语裔和黑种人在这些疾病患者群体中占很大比例。值得注意的是，尽管过去十年间大型临床试验招募少数群体参与者的情况有所改善，但试验人群往往未能真实反映患病群体。SURPASS-1试验（该试验纳入2型糖尿病患者）的一项子研究显示，在减重和降低血糖方面，西班牙语裔参与者的应答与非西班牙语裔白种人参与者相似。
然而，鲜有其他研究分析GLP-1受体激动剂在少数群体中的效果，也鲜有大型试验纳入足够数量的黑种人或西班牙语裔参与者，以得出有临床意义的疗效结论。加剧这一担忧的是新型GLP-1受体激动剂的高昂成本。随着关于长期治疗的安全性和疗效的证据不断积累，应进行价格调整，并制定计划以扩大这些药物在少数群体中的覆盖范围。
结论
综上所述，基于肠降血糖素的药物的临床数据现已使其成为2型糖尿病或肥胖（或两者兼有）患者治疗方案的首选。GLP-1受体新型双重和三重激动剂的研发预示着经过严格的2期和3期临床试验后，可能会有其他有效药物获批。来自大型3期临床试验和大量荟萃分析的有力证据支持GLP-1受体激动剂在稳定2型糖尿病患者血糖水平以及实现有临床意义减重方面的作用。同样，其对心血管和肾脏结局的长期保护作用也令人瞩目。
尽管已报告的安全性信号相对令人放心，但仍需开展长期研究，尤其应重点关注体重反弹以及肌肉和骨骼量变化。临床试验中和市场上必须实现健康公平，以更广泛地惠及需要这些药物的人群。此外，GLP-1受体激动剂针对其他疾病（包括神经退行性疾病、代谢性肝病、心力衰竭和恶性肿瘤）也展现出前景。随着GLP-1受体激动剂研究进入第二个50年阶段，未来发展前景广阔。