肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%
1。随着诊疗技术的进步，NSCLC患者的生存期逐渐延长，但脑转移的患病率也随之上升，系统综述显示NSCLC患者脑转移的总体患病率约为28.6%2，严重影响预后及生活质量。由于血脑屏障的存在，许多化疗药物难以在颅内达到有效浓度，使得脑转移的治疗成为临床难点3。本文分享一例来自中国医科大学附属盛京医院的NSCLC脑转移患者，经替尼泊苷联合PD-1/VEGF双特异性抗体治疗后实现部分缓解（PR）的病例，旨在探讨该方案在临床实践中的应用价值。
一、病例介绍
患者男，68岁，因“干咳3月余，痰中带血5天”于2022年9月就诊于中国医科大学附属盛京医院呼吸科。PS（体力状况）评分1分。既往有长期吸烟史（40余年，每日20支），饮酒史（白酒2两/日），否认其他慢性病史及家族遗传病史。
二、诊疗过程：
初诊（2022-9-16至2022-9-23）
1
2022-9-16 胸部CT平扫
右肺下叶占位，恶性，中心型肺癌；右肺门及纵隔淋巴结肿大；左肺下叶结节，性质待定；双肺散在炎症。
图1 治疗前胸部CT平扫
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2022-9-15、2022-9-22 气管镜检查
右肺中下叶支气管占位，病理诊断为（支气管粘膜活检）鳞状细胞癌。免疫组化：PD-L1（+，TC 30%）。肿瘤标志物：CEA 15.72 ng/mL。
图2 治疗前支气管镜病理检查
3
2022-9-23 PET-CT检查
右肺下叶占位FDG代谢增高，符合恶性（肺癌），伴远端阻塞性炎症；右肺门及隆突下淋巴结转移；余部位未见明确转移。
图3 治疗前PET-CT
诊断
右肺中下叶鳞癌，T3N2M0 Ⅲa期；右肺门及隆突下淋巴结转移。
治疗方案及疗效评估
1
2022-9-27至2023-1-13新辅助治疗
给予白蛋白紫杉醇260 mg/m²（d1）+顺铂75 mg/m²（d1）化疗，联合信迪利单抗200mg q3w免疫治疗，共3周期。
疗效评估PR：2022-12-6（治疗2周期后）影像学显示右肺下叶病灶明显缩小，右肺门及隆突下淋巴结代谢减低；2023-1-13（治疗3周期后）复查显示病灶进一步缩小，总体疗效评价维持部分缓解（PR）。
图4 新辅助治疗前后胸部CT平扫及PET-CT
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2023-1-17术前PET-CT评估（对比2022-9-23基线）
新辅助治疗后（白蛋白紫杉醇260 mg/m²（d1）+顺铂75 mg/m²（d1）+信迪利单抗200mg q3w 3周期）复查显示：右肺下叶占位明显缩小，右下肺门处仍见高代谢结节，提示肿瘤活性残留；右肺门及隆突下淋巴结较前减小、代谢明显减低；右侧胸腔积液基本吸收，符合治疗有效改变，总体评价为部分缓解（PR），为后续手术创造条件。
3
2023-1-21手术治疗
行胸腔镜下右肺中下叶切除+纵隔淋巴结清除术。
术后病理：（右肺中下叶）中分化鳞状细胞癌，气管残端未见癌，第11组淋巴结转移癌（1/2），余淋巴结未见转移。
图5 新辅助治疗后术后病理检查
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术后治疗与维持（至2023-11-6）
术后继续给予白蛋白紫杉醇260 mg/m²（d1）+顺铂75 mg/m²（d1）化疗，联合信迪利单抗200mg q3w免疫治疗共1周期，随后转为信迪利单抗单药维持治疗；期间定期复查显示病情稳定，末次免疫维持治疗时间为2023-11-6。
脑转移发现与处理
1
2025-2影像学检查
患者因肢体活动受限就诊。头颅增强MR示右侧顶-枕叶占位，考虑转移瘤。
图6 2025-2头颅增强MR
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2025-2-22手术治疗
行右侧大脑深部病损切除术。术后病理：（颅内占位）转移癌，符合鳞状细胞癌来源。免疫组化：NapsinA(-)；P40(+)；P63(+)；TTF-1(-)；CK7(-)；CK(+)；GFAP(-)。
3
2025-4全面评估
头颅增强MR提示右侧顶-枕叶肿块较前增大周围水肿加重，提示疾病进展；同期胸部CT显示右肺术后改变，左侧胸腔积液减少，左肺上叶磨玻璃结节较前缩小；分子病理检测进一步检出AXL与PIK3CA基因扩增及TP53突变，同时PD-L1检测结果为阳性（TPS 5%）。
图7 一线治疗前头颅增强MR
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2025-4-15至2025-7-17一线治疗
给予替尼泊苷60mg d1-d3化疗联合依沃西单抗20 mg/kg, q3w治疗，计划4周期。
疗效评估PR：治疗2周期后头颅MR显示右侧顶-枕叶肿块较前明显缩小，周围水肿减轻；为巩固疗效，患者在治疗期间（约1个月后）接受同步头部放射治疗（30Gy/10f，局部加量20Gy/5f）。治疗4周期后复查显示病灶进一步缩小，总体疗效评价为部分缓解（PR）；治疗期间未出现骨髓抑制、肝肾功能损伤等化疗相关不良反应，患者耐受良好。
图8 一线治疗前后头颅增强MR
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2025-7-18至2025-11-17一线治疗后维持治疗
4周期替尼泊苷60mg d1-d3联合依沃西单抗20 mg/kg, q3w治疗结束后，患者停用替尼泊苷，进入维持治疗阶段，继续采用依沃西单抗单药维持治疗，病情持续稳定。
周洋教授总结
本例患者为老年肺鳞癌，初诊时为右肺中下叶鳞癌 T3N2M0 Ⅲa期，伴右肺门及隆突下淋巴结转移。其诊疗过程覆盖了新辅助免疫联合化疗（白蛋白紫杉醇+顺铂+信迪利单抗，3周期）、胸腔镜下右肺中下叶切除及纵隔淋巴结清扫术、术后辅助化疗联合信迪利单抗（1周期），以及免疫维持治疗至1年，整体反应良好。然而在治疗结束2年后，患者出现脑转移，虽经脑部手术治疗，病灶仍有进展，提示疾病进入晚期阶段（临床IV期）。替尼泊苷作为拓扑异构酶II抑制剂，可通过诱导DNA损伤激活cGAS-STING通路，促进IFN-β产生和肿瘤免疫原性，增强抗PD1治疗的T细胞浸润和应答，实现协同增效4。联合治疗在多种肿瘤模型中显示改善疗效5。
尽管免疫治疗已在肺癌领域取得重要进展，本例患者在经过系统免疫维持治疗后仍出现中枢神经系统进展，在此困境下，患者入我科后启用了替尼泊苷联合依沃西单抗的治疗方案。得益于替尼泊苷较高的脂溶性与血脑屏障透过能力6，以及依沃西单抗作为PD-1/VEGF双特异性抗体可同时阻断免疫抑制与血管生成通路、增强肿瘤微环境中的免疫应答7。该方案迅速展现出显著疗效——仅4周期治疗后，患者脑转移病灶即实现明显缩小，达到部分缓解。此外，在全程治疗中，患者未出现骨髓抑制、肝肾功能损伤等常见化疗相关不良反应，进一步证实替尼泊苷联合PD-1/VEGF双特异性抗体在有效控制颅内病灶的同时具备良好的安全性与耐受性。
蔡炜嵩教授点评
针对该方案的选择有以下临床考量:
1. 替尼泊苷在肺癌脑转移治疗中已显示出一定的血脑屏障穿透能力（脑脊液浓度可达血浆浓度的30%-50%）8，且与免疫药物联用无明显药理学拮抗9；
2. PD-1抑制剂联合抗VEGF药物在非鳞非小细胞肺癌中已证实可显著延长总生存期（OS）10，而VEGF双特异性抗体相比单克隆抗体具有更高的靶点亲和力与血管调控效率11，在鳞癌中因出血风险降低的改良设计也提升了安全性；
3. 脑转移灶的免疫微环境具有“冷肿瘤”特征，抗VEGF治疗可通过重塑血管、增加T细胞浸润将其转化为“热肿瘤”，从而增强PD-1抑制剂的疗效12，这一机制在脑转移等模型中已得到验证13。
替尼泊苷联合PD-1、VEGF双特异性抗体方案为晚期肺鳞癌伴脑转移患者提供了新的一线治疗思路，其核心价值在于突破血脑屏障限制、实现免疫与抗血管治疗的协同增效，尤其适用于缺乏靶向治疗机会的患者。但目前仍需大样本、多中心Ⅲ期临床研究验证其疗效与安全性，同时探索基于分子标志物的个体化治疗策略。未来可进一步结合脑转移灶的液体活检动态监测疗效，或联合新型放疗技术（如质子治疗）优化局部控制，最终实现晚期肺鳞癌伴脑转移患者生存期与生活质量的双重改善。
丛秀峰教授点评
首先，晚期肺鳞癌伴脑转移患者的临床治疗存在多重挑战：其一，肺鳞癌驱动基因突变率低，靶向治疗获益人群有限14；其二，脑转移灶受血脑屏障限制，传统化疗药物穿透性不足15，免疫单药对脑转移灶的客观缓解率（ORR）偏低16；其三，VEGF通路激活与肿瘤血管异常增殖、血脑屏障破坏密切相关，且血管生成与免疫抑制微环境形成存在协同作用17。
本病例即为晚期肺鳞癌脑转移病例，替尼泊苷联合PD-1/VEGF双特异性抗体联合免疫治疗的快速响应，提示其背后可能存在积极的协同机制。替尼泊苷作为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，具有小分子、高脂溶性特点，可穿透血脑屏障，对脑转移灶具备直接细胞毒性6；PD-1抑制剂通过解除免疫抑制、激活T细胞应答发挥抗肿瘤作用，而VEGF双特异性抗体可同时抑制VEGF通路、改善肿瘤血管正常化，并通过桥接免疫细胞与肿瘤血管内皮细胞增强局部免疫浸润，三者联用形成“细胞毒性杀伤+免疫激活+血管调控”的协同机制7，该机制在部分临床前研究中已得到验证，并在本病例中替尼泊苷与依沃西单抗联合后体现出良好的颅内控制效果。既针对脑转移灶的局部控制，又兼顾全身肿瘤负荷的抑制，符合晚期肺鳞癌伴脑转移“局部+全身”双靶点治疗的临床需求。
未来应进一步探索替尼泊苷与PD-1/VEGF双特异性抗体免疫治疗的联合时机、疗程优化及生物标志物动态监测，以实现更精准的中枢神经系统病灶管理，推动肺癌脑转移治疗策略的个体化与进阶。
专家简介
周洋 教授
中国医科大学附属盛京医院 肿瘤科
中国医科大学肿瘤学博士、主治医师
从事肿瘤放化疗工作10余年
擅长胸部肿瘤、泌尿系肿瘤等恶性肿瘤的放化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗
主要研究方向为肿瘤铁死亡的机制研究，发表国内外期刊论文数篇
专家简介
蔡炜嵩 教授
中国医科大学附属盛京医院
第五肿瘤内科负责人 ，教授， 研究生导师
美国南加州大学 Keck医学院 血液肿瘤专业博士后出站
曾在香港大学研修
主持国家自然科学基金、辽宁省重大科技专项、参加国家科技部重点研发计划等课题多项。共发表中英文论文40余篇
中国临床肿瘤学会 血管靶向治疗专委会 委员
中华医学会小儿外科分会小儿肿瘤学组委员
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 内科学组委员
中国研究型医院协会 胶质瘤专业委员会委员
中国研究型医院协会 儿童肿瘤专业委员会委员
辽宁省医学会儿科学分会 小儿肿瘤学组组长
辽宁省抗癌协会 血管靶向专委会 副主任委员
辽宁省抗癌协会 泌尿肿瘤专委会 常委
辽宁省中医药学会肿瘤中西医协同创新专委会 常委
辽宁省红十字基金会骨转移瘤委员会 常委
专家简介
丛秀峰 教授
中国医科大学附属盛京医院肿瘤科
副教授 副主任医师 医疗组长
医学博士 硕士研究生导师
国际肺癌协会IASLC会员
中国老年保健协会胃肠肿瘤专业委员会 委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤多学科协作诊疗专业委员会 委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤微无创治疗与组织重建学会 委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会青年委员
发表中科院1区及2区SCI文章多篇
主持辽宁省科技厅自然科学基金-医工联合项目，科技计划联合项目-重点研发项目，软件著作权一项
于盛京医院临床试验中心担任多项临床试验Sub-I工作
参考文献
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来源：梅斯肿瘤新前沿
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