撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
阿尔茨海默病（AD）是全球范围内导致年龄相关痴呆的最常见原因。其病理过程从细胞外 β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累发展到神经元内 tau 蛋白病，最终导致神经退行性变。
目前，减缓阿尔茨海默病进展最有效的策略是使用抗 Aβ 单克隆抗体，其中有三种已于近期获得 FDA 批准。然而，这些疗法存在一些局限性，包括需要高剂量和反复给药、治疗窗口狭窄、存在诸如淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等风险，以及依赖于 Fc 受体 γ 亚基（FcRγ）信号转导。这些挑战凸显了开发新治疗策略的必要性。
2026 年 3 月 5 日，华盛顿大学医学院Marco Colonna教授团队（陈昀博士为论文第一作者），在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptorastrocyte (CAR-A) therapy 的研究论文。
靶向 β-淀粉样蛋白（Aβ）的免疫疗法有望用于治疗阿尔茨海默病，该研究将 CAR 技术引入了中枢神经系统，构建了可在体内长期表达并发挥吞噬功能的CAR-星形胶质细胞（CAR-A），体外和小鼠体内测试表明，CAR-A 可通过星形胶质细胞和小胶质细胞的协同作用有效减少 Aβ 斑块形成，重塑大脑内胶质细胞生态，可能有助于减缓阿尔茨海默病进展，从而为神经退行性疾病带来了全新的治疗策略。
嵌合抗原受体（CAR）可通过将抗 Aβ 单链可变片段（scFv）与选定吞噬受体的细胞内结构域融合来构建，从而形成一个自给自足的系统，使大脑胶质细胞能够识别并清除 Aβ 聚集体。这种方法避免了反复给药，并允许对细胞内信号转导进行精确调节，这是传统抗体疗法所不具备的能力。
由于用表达 CAR 的髓系细胞替代内源性小胶质细胞以实现持久的全脑覆盖仍具挑战性，研究团队转而将目标锁定在另一种吞噬性胶质细胞群——星形胶质细胞（Astrocyte）。因此，研究团队生成了表达 CAR 的星形胶质细胞——CAR-A，并利用系统性腺相关病毒 PHP.eB 血清型（AAV-PHP.eB）递送，在中枢神经系统（CNS）内实现广泛表达，以测试其在 Aβ 斑块小鼠模型中清除淀粉样蛋白病理的能力。
具体来说，该研究提出了一种工程化嵌合抗原受体（CAR）系统的框架，在该框架中，抗 Aβ 单链可变片段（scFv）与吞噬受体的细胞内结构域相融合。研究团队设计了四种不依赖 FcRγ 的抗 Aβ CAR，在永生化和原代星形胶质细胞中均能有效发挥作用，增强吞噬作用，并在体外促进 Aβ42 低聚物的降解。基于这些数据，研究团队选择了两种 CAR 通过外周非侵入性 AAV-PHP.eB-GFAP 给药方式在体内递送至中枢神经系统星形胶质细胞。一种结构将 Crenezumab 与 MEGF10 的吞噬结构域相连接（Cre-Megf10），另一种将 Aducanumab 与 Dectin1 的吞噬结构域相连接（Adu-Dectin1）。
结果显示，在 Aβ 斑块形成后单次给予任一 CAR-A，3 个月内可显著降低淀粉样蛋白负荷和神经突萎缩，而早期给药则可防止 Aβ 积累及相关的病理变化达 2.5 个月。单细胞核 RNA 测序和免疫染色显示，这两种 CAR 均可诱导疾病相关的星形胶质细胞，并使小胶质细胞向更稳态的状态转变，减少耗竭标志物。值得注意的是，这些构建体在下游效应方面存在部分差异，Cre-Megf10 主要作用于星形胶质细胞状态，而 Adu-Dectin1 除了影响星形胶质细胞状态外，还通过星形胶质细胞与小胶质细胞之间的通讯作用于小胶质细胞的活化。
除了 CAR 疗法在肿瘤学领域取得的成功之外，这项工作还确立了将吞噬细胞 CAR 技术应用于中枢神经系统（CNS）的潜力。通过靶向星形胶质细胞，研究团队揭示了阿尔茨海默病（AD）的一种新的治疗信号轴，它补充了传统上归因于小胶质细胞的吞噬功能，并扩大了神经免疫干预的细胞靶点范围。不同的 CAR 设计驱动了部分不同的神经胶质细胞程序这一观察结果，突显了该平台的灵活性以及根据特定治疗目标调整 CAR 信号转导的机会。
展望未来，持续优化对于最大限度地清除淀粉样蛋白、保护神经元完整性、减少脱靶效应以及将这种方法扩展到其他细胞类型至关重要。总的来说， 这些发现将 CAR 工程定位为治疗神经退行性疾病的一种可扩展且可调的新策略。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3972