表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）已成为EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer, NSCLC）的一线治疗药物，EGFR-TKI的常见不良反应（adverse drug reaction, ADR）有皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔粘膜炎、肝损伤、间质性肺疾病等，EGFR-TKI相关性ILD的发生率在不同研究中有所差异，在0%~5.3%，总体来说发生率较低，但一旦发生，严重时可能危及患者生命，是影响靶向药物治疗的“拦路虎”。目前我国临床上对EGFR-TKI所致的间质性肺炎尚无统一的诊治策略和防治措施，因此，如何管理好EGFR-TKI导致的间质性肺炎，提高患者接受EGFR-TKI药物治疗的依从性，成为一个紧迫的问题。
本期病例：一例EGFR突变肺癌患者靶向治疗后突发ILD的完整诊疗经过
本文分享一例EGFR突变晚期肺腺癌患者，在伏美替尼靶向治疗取得显著疗效后，突发间质性肺炎的完整诊疗经过。经激素治疗后症状缓解，经充分沟通后换用阿美替尼联合激素再挑战，患者病情持续稳定8个月，间质性肺炎亦明显吸收。这一病例为EGFR-TKI相关性ILD后的“再挑战”策略提供了临床参考。
病例简介
患者基本情况
患者：男，61岁
主诉：确诊肺癌6月，靶向治疗中
首次入院时间：2025年5月29日
查体：双肺底可闻及散在湿性啰音。
既往史、家族史、过敏史、手术史：无特殊。
治疗经过
第一阶段：伏美替尼靶向治疗，疗效显著
2025年5月29日，患者因“体检发现肺占位2月”来院。左侧锁骨上淋巴结活检示：癌转移（2/2），结合形态及免疫组化提示肺腺癌来源可能性大，请结合临床及影像等综合判断。
免疫组化：TTF-1（+），Napsin-A（+），P40（-），INSM1（-），CK7（+），Ki-67（40%+）。
诊断：左侧肺恶性肿瘤(腺癌cT4N3M1c IVB期)。
基因检测：
I 类：具有明确临床意义的变异 1 个EGFR p.E746_A750del（外显子 19 缺失突变）
II 类：具有潜在临床意义的变异 1 个TP53 p.R248Q。
2025年6月，患者开始口服伏美替尼 80mg qd靶向治疗。
2025-8-11患者复查CT显示：
左肺上叶及左肺门区软组织肿块，考虑肺癌合并阻塞性炎症及肺不张可能，均较前（2025-05-29）范围局限,双锁骨区、纵隔、肺门、左侧横隔区、腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结，较前缩小，考虑转移瘤。
靶向治疗治疗后，病灶较前明显缩小，期间未见皮疹、腹泻、肝肾损害等不良反应。
图1. 靶向治疗前后疗效对比
第二阶段：突发间质性肺炎，治疗遇阻
治疗后，患者因呼吸系统症状就诊，复查CT提示：
腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结，较前缩小，双肺见多发、新发磨玻璃斑片，考虑间质性肺炎可能。
图2. 间质性肺炎出现时的CT表现
诊断：EGFR-TKI相关性间质性肺炎。
治疗：给予甲泼尼龙80mg，静点，一日一次2天后患者症状明显改善。
为进一步明确诊断，给予完善气管镜检查：
气管镜提示：左侧支气管，左上叶可见血管怒张，未见明显肿物，余左总支、左下叶各支管腔通畅，黏膜光滑。右侧支气管，右总支、右上叶、右中下叶各支管腔通畅，黏膜光滑。
肺泡灌洗液NGS提示：未见细菌、真菌、病毒等感染。
第三阶段：再挑战决策，换用阿美替尼
本例患者对症治疗后，呼吸系统症状缓解，与患者家属充分沟通后，患者家属拒绝化疗，要求继续靶向治疗，与2025年9月开始口服阿美替尼，同时给予口服泼尼松，后逐步停药，服药后1月复查CT，间质性肺炎较前明显吸收。
图3. 换用阿美替尼后肺炎吸收情况
随访
目前本例患者已连续服用阿美替尼5月，病情稳定，持续8个月无病情进展。
临床思考：间质性肺炎后还能再用TKI吗？
为什么服用EGFR-TKI后会出现间质性肺炎？
目前病因尚不完全明确，本质是药物对肺上皮细胞的直接损伤，部分研究表明，三唑类、PPI 等药物通过影响代谢酶，导致 EGFR-TKI血药浓度异常升高，从而加重肺损伤，形成 “1+1>2” 的致命效应。
出现ILD后是否可在挑战EGFR-TKI？应该如何挑战？
目前国际上对于EGFR-TKIs诱发ILD后再挑战的风险和获益尚无共识。参考中国抗癌协会肺癌专业委员会EGFR-TKI不良反应管理专家共识，EGFR-TKI相关ILD可以分为4级，其中2级-4级的肺毒性建议停用EGFR-TKIs，并开始氧疗及激素治疗，但对于EGFR-TKI能否再挑战及其时机尚无共识。
研究参考与临床启示
一项日本学者进行的关于奥希替尼引发患者ILD停药后进行再挑战治疗的回顾性分析显示，日本静冈癌症中心于2016年4月至2020年3月间，收治了212例EGFR阳性NSCLC患者，并给予奥希替尼靶向治疗，其中28例发生ILD。其中11名患者选择再次接受EGFR-TKI治疗，在这之中有8名患者奥希替尼再挑战治疗，5名患者在接受再挑战治疗前接受了化疗，患者从第一轮奥希替尼治疗到再挑战治疗中位间隔时间为6.3个月；经过中位时间14.2个月的随访后，数据显示患者接受奥希替尼再挑战治疗的ORR为75%，DCR为100%。患者出现的主要不良反应为皮疹、白细胞减少、腹泻、口腔溃疡、食欲缺乏、血肌酐升高和甲沟炎等，有1例患者再次接受奥希替尼治疗后复发ILD。这项回顾性分析，提示了奥希替尼再挑战治疗的有效性与安全性，证明了这一治疗方案是具有临床可行性的。
另一项一项香港的回顾性研究显示，奥希替尼治疗后出现有症状ILD，恢复后进行奥希替尼再挑战，ILD复发率达63%，而换用厄洛替尼的患者ILD复发率为11%，提示奥希替尼导致有症状的ILD，恢复后不适合再次使用奥希替尼，而应更换其他EGFR-TKI。先前日本的两项回顾性研究提示奥希替尼导致的轻微ILD恢复后再次接受奥希替尼治疗（再挑战）可能是安全的，不过对于有症状的ILD，恢复后能否进行奥希替尼再挑战仍然不明确。若EGFR-TKI一线治疗期间出现有症状的ILD，停药治疗恢复后，需评估风险及获益后决定是否可在挑战靶向治疗。
对于1级ILD，特别是疑似TAPOs的患者，可以考虑继续使用EGFR-TKI，但需密切监测；对于2级ILD，如果评估风险获益后需要再次接受EGFR-TKI治疗，可以考虑靶向药物再挑战，但需要充分告知患者风险，并在再挑战期间使用糖皮质激素预防；对于3-4级ILD，再启用奥希替尼风险巨大。如果T790M阴性，可考虑换用第一代或第二代EGFR-TKI；如果T790M阳性，可化疗或选择其它第三代EGFR-TKI，可选择伏美替尼或阿美替尼，这些药物在临床研究中ILD发生率低于奥希替尼（0.4% vs 4%）。
但这些药物在有症状ILD恢复后使用的ILD复发风险是多少，现在仍缺少证据，后续需要更多的研究证实，寻找更多靶向药物导致间质性肺炎生物学指标，协助指导临床用药选择。
病例提供
薛淑萍 医师
新疆医科大学在读博士
新疆医科大学肺内科一病区主治医师
参与省部级课题3项、新疆医科大学校级课题1项
病例指导
俞婷婷 教授
博士，主任医师、副教授 硕士研究生导师
第三批自治区“2+5”重点人才计划“天池英才”
主持国家自然科学基金项目1项
主持国家重点实验室开放课题面上项目1项
主持新疆维吾尔自治区科学技术厅重点实验室开放课题1项
主持新疆维吾尔自治区自然科学基金面上项目2项
主持省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题1项
主持新疆维吾尔自治区卫生健康委青年医学科技人才专项1项
乌鲁木齐市科学技术局科技计划项目1项
编辑：一修
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