作者：Tony

她今年 81 岁。远程复诊的镜头里，她说话清楚、精神不错，甚至还能跟医生开几句玩笑。很难想象——她的肺癌（ALK阳性）已经陪了她18年，脑转移、放疗、手术都经历过；而那串听起来像“通关密码”的药名，她也几乎都用过：克唑替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼……每一次有效都像是“抢回一点时间”，每一次耐药又像是“把门再关上一点”。

直到有一天，所有获批的ALK靶向药都用尽了。临床试验也因为身体条件进不去。就在大家都以为山穷水尽时，她的医疗团队做了一个出人意料的决定：拿出一款白血病药来接力。结果——她竟然稳住了24个月以上。这款白血病药就是吉瑞替尼，多年前就已在国内获批用于治疗FLT3突变型急性髓系白血病（AML）。

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图片来源：包图网

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为什么吉瑞替尼可以接力ALK阳性NSCLC后续靶向治疗？

有人要问“白血病药怎么会跑来治肺癌？” 这是源于，吉瑞替尼是“多面手”，手里也握着ALK这张牌。

吉瑞替尼最早是为FLT3突变AML开发并获批的，但它的作用谱并不只盯着一个靶点——FLT3、AXL、ROS1等多条通路它都能压制，其中也包括ALK。这就让它在“已经把标准ALK-TKI用到尽头”的场景里，多了一个理论上的接力空间：既可能继续压ALK本身，又由于其 FLT3、AXL等多个激酶也具备抑制能力，也可能顺手压住部分“旁路激活”带来的逃逸。

同时，在多线耐药背景下，它在临床前数据里表现得非常不错。譬如在ALK融合阳性的细胞株和小鼠肿瘤模型实验中发现[1]，吉瑞替尼比阿来替尼的抗肿瘤活性更强，因为在部分ALK重排NSCLC细胞系中，吉瑞替尼在较低剂量下即可抑制细胞增殖，实现肿瘤生长的持续衰减，且暂未观察到耐药性产生。此外，表达EML4-ALK I1171N + F1174I复合突变的肿瘤在阿来替尼或洛拉替尼治疗后并未完全缩小，短时间内就可能重新再生长，然而在体内模型中改用吉瑞替尼后，复发的肿瘤出现了显著缩小。

再有，从机制层面看，吉瑞替尼的分子结构与药理特性为其在复杂耐药背景下的临床应用提供了理论支撑。如果把耐药突变想象成“锁芯换了”，不同药就是不同“钥匙”。临床前研究表明[2]，吉瑞替尼对L1196M、I1171N 等多种常见 ALK 继发突变均具有较低 IC50 值（意味着药物对这类耐药突变的作用更强、更高效），尤其在 L1196M、G1269A 等突变中，其活性优于洛拉替尼。

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不同 ALK-TKI对ALK继发突变的 IC50

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多线ALK靶向治疗“耐药”后，用吉瑞替尼获得＞24个月的疾病控制

文章开篇提到的这位患者，是近期发表于《Lung Cancer》期刊中论文介绍的病例[3]。患者是81岁的非洲裔美国女性，一生未吸烟，她在63岁时被诊断为IV期NSCLC，距今已超过18年。

早期她走过的是“传统路线“：在确诊ALK融合之前的7.5年里，接受过多种化疗方案。直到2011年，对肝转移病灶穿刺活检，并进行NGS检测后才发现有ALK融合突变，治疗策略从此彻底改变。

确诊为ALK融合后，她几乎把当时能用的ALK靶向药都“通关”了一遍：

  • 克唑替尼：用药16个月后进展；
  • 阿来替尼：约28个月后出现脑转移，随后继续用阿来替尼4个月并搭配放疗；
  • 布格替尼：仅2个月，因突发性高血压停用；
  • 洛拉替尼：治疗过程因副作用反复进行剂量调整到最终停药
  • 100mg/天，2个月（期间进行放射性脑坏死切除术）
  • 75mg/天，1个月，（因认知副作用调整用量）
  • 25mg/天，约36个月（再次出现认知副作用）
  • 25mg/两天，约21个月（最终因无法耐受药物停药）。

停用洛拉替尼后，患者的意识状态有所改善。问题也随之摆在眼前：还能怎么治？

患者及家属有继续治疗意愿，但患者因脑转移后遗症不符合第四代ALK靶向药NVL-655（奈拉达克替尼）的临床试验要求，于是医疗团队充分沟通后选择了一个“非典型”的方案：吉瑞替尼——理由正是前文提到的那些临床前证据：它对ALK及多种耐药突变可能仍有抑制活性。

该患者开始使用吉瑞替尼（80mg/天），3个月后，影像学检查显示左上肺叶肿块缩小，且未出现明显副作用。随后增加剂量（120 mg/天）进行维持治疗，约16个月后的复查提示：部分获得性耐药相关信号在基因分型中出现“持续被清除”的趋势。

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左上肺叶肿块缩小

更重要的是——截至文章发表时，患者仍在使用吉瑞替尼，并通过远程医疗追踪持续保持良好状态，CT检查显示原发肿瘤稳定，癌胚抗原（CEA）水平保持较低。且没有出现包括骨髓抑制在内的影响到患者继续治疗的副作用。

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更多吉瑞替尼研究在开展中

吉瑞替尼目前不只是真实世界有医生在零星的给患者使用，在国外其实也已有研究者推动了相关临床试验在开展。

美国密歇根大学罗格尔癌症中心早在2024年便启动了吉瑞替尼治疗ALK融合阳性NSCLC的I期临床试验（NCT06225427）[4]，研究记录最近更新于2025年10月。

该研究共分为三个队列，患者必须属于以下治疗队列之一：

  • 队列1：既往仅接受过第一代、第二代、第三代ALK靶向药中的一种或几种；
  • 队列2：既往接受过第一代、第二代、第三代ALK靶向药中的一种或几种，以及铂类双药化疗；
  • 队列3：既往接受过第一代、第二代、第三代ALK靶向药中的一种或几种，铂类双药化疗，以及任意数量的其他抗肿瘤药物（包括免疫治疗、标准治疗或研究性药物）。

相信随着研究数据的成熟与披露，吉瑞替尼在ALK领域的治疗价值将愈发清晰，也将帮助到更多有需要的患者。

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我能用吉瑞替尼么？

对于大家关心的“我能用吉瑞替尼吗？”我想对大家说，这类治疗策略的核心从来不是“照抄病例”，而是四个字：因人而异——尤其当你讨论的是跨适应症、后线接力这种更需要精细判断的选择。

一般来说，真正决定“能不能”的，是看是否符合下面几类关键条件的综合评估：

  1. 治疗路径是否已走到后线。
  2. 也就是：已使用并耐药/不耐受了可及的ALK-TKI（以及是否合并化疗等），确实处于“标准选择几乎没有”的阶段。
  3. 基因检测能不能提供“方向感”
  4. 耐药后有没有复查NGS？是否仍以ALK为主要驱动？是否出现某些可能提示对吉瑞替尼仍敏感的突变线索？这些会直接影响医生对“值不值得试”的判断逻辑。
  5. 身体条件与脏器功能能不能“撑得住”
  6. 包括体能状态、肝肾功能、合并用药、既往不良反应史等——因为后线治疗拼的不仅是“能不能打”，更是“能不能稳稳打下去”。
  7. 临床试验是否有机会优先匹配
  8. 如果能进试验，往往能获得更规范的剂量探索、监测与随访。

走到“弹尽粮绝”的那一步，最让人害怕的从来不是药用完，而是心里先认输。但这个病例提醒我们：在精准医疗时代，治疗不一定只有“标准答案”，有时也会出现“跨适应症接力”这样的新解法——它不保证人人有效，却可能在某些特定耐药突变和身体条件允许的情况下，替患者再争取一段宝贵的时间。

所以，如果你或家人正处在多线耐药、选择越来越少的阶段，别急着放弃。把耐药后的NGS、影像、既往用药和副作用记录整理好，和主治医生一起把“还能打哪些牌”重新盘一遍：临床试验能不能进？有没有更合适的个体化方案？值不值得尝试跨适应症药物？

门未必总能推开，但只要还愿意多看一眼，就可能找到那扇窗。我们不轻言放弃——因为有时，下一张牌，就藏在你没想到的地方。

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图源：包图网

参考文献

[1] https://doi.org/10.1111/cas.15958

[2] MIZUTA H, OKADA K, ARAKI M, et al. Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 1261. doi: 10.1038/s41467-021-21396-w.

[3] Ou SI, Park CJ, Arter ZL, Nagasaka M. Successful and On-going Long-Term Disease Control (>24 Months) with Gilteritinib in an ALK+ NSCLC Patient with Brain Metastasis Who Has Progressed on Multiple ALK TKIs. A Case Report and Review of Literature on Gilteritnib. Lung Cancer (Auckl). 2025 Oct 22;16:139-145. doi: 10.2147/LCTT.S547128. PMID: 41158152; PMCID: PMC12555016.

[4]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06225427

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