强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis, AS）是我国常见的骨免疫相关性疾病，具有患病人口基数大、发病年龄低、致残率高等特点【1】。机械应力介导的起止点炎是AS的特征病理改变之一【2】，而我们前期的研究发现中性粒细胞外捕获网（NETs）在AS起止点炎症的发生发展中具有重要作用【3, 4】。然而，机械应力如何作用于起止点局部并引起NETs相关性炎症，目前仍不清楚。
为了探索这一机制，中山大学谢中瑜团队在Advanced Science杂志上发表了题为Mechanical Strain-Programmed SDC1+Sheath Fibroblasts Trigger CXCR4hiNeutrophil-MediatedEnthesitisin Ankylosing Spondylitis的文章。该研究发现机械应力介导AS起止点SDC1+腱鞘成纤维细胞形成，进而通过分泌一系列炎症因子以作用于CXCR4hi中性粒细胞，导致其大量形成NETs以促进AS起止点炎的进展。
研究团队首先通过单细胞测序对比解析了后肢悬吊/非悬吊（无应力/应力）的AS小鼠起止点组织细胞图谱，并结合AS患者起止点成纤维细胞转录组测序，发现AS小鼠起止点中存在一群疾病特异性的SDC1+腱鞘成纤维细胞。研究发现，SDC1+腱鞘成纤维细胞是AS起止点主要的应力感受细胞，发挥“应力转换器”的作用：其通过接受机械应力的物理信号并将其转化为趋化因子、炎症因子等化学信号，进而影响组织多种免疫细胞的功能以介导AS起止点炎进展。
进一步研究发现，SDC1+腱鞘成纤维细胞分泌CXCL5以募集和激活CXCR4hi中性粒细胞，导致其生成大量具有促炎效应的NETs，造成起止点炎的发生发展；而CXCL5中和抗体注射可以有效减缓AS小鼠的疾病发展。
机制上，团队通过拟时序等分析发现SOX5是机械应力介导SDC1+腱鞘成纤维细胞形成的关键转录因子；SOX5通过调控一系列超级增强子形成以上调SDC1+腱鞘成纤维细胞关键标志基因，促使其分化形成。本团队进一步构建了携带SOX5 shRNA的rAAV9.HAP-1，通过局部注射特异性干预成纤维细胞SOX5表达以抑制SDC1+腱鞘成纤维细胞形成，发现其能有效抑制机械应力介导AS起止点炎产生。以上结果表明，特异性抑制成纤维细胞SOX5表达能够在不影响应力作用下的AS治疗潜在新靶点。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520617
制版人：十一
参考文献
1. Taurog, J. D., Chhabra, A. & Colbert, R. A. Ankylosing Spondylitis and Axial Spondyloarthritis.N. Engl. J. Med.374, 2563-2574 (2016).
2. Schett, G. et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment.Nat. Rev. Rheumatol.13, 731-741 (2017).
3. Li, Z. et al. Neutrophil extracellular traps associated RNA impedes CD4(+) Treg differentiation by TLR7-IRF7 axis in ankylosing spondylitis.Arthritis Rheumatol., (2025).
4. Zeng, Y. et al. Neutrophil extracellular traps exacerbate inflammatory arthritis by inhibiting gammadelta Treg cell differentiation via the AIM2 inflammasome.Redox Biol.87, 103881 (2025).
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