撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老（Aging）的主要特征表现为器官及生物体生理完整性与功能的逐步丧失。它也是衰老相关疾病的首要风险因素。 最新研究进一步证实，细胞衰老（Cellular Senescence）是机体衰老（Organismal Aging ）的明确标志特征，其累积在衰老进程发挥着关键作用。更重要的是，清除衰老细胞在动物模型中被证明能够改善多种年龄相关疾病。
随着老年医学和衰老生物学的快速发展，越来越多证据表明，衰老进程/细胞衰老发展与代谢紊乱（特别是糖脂代谢失调）存在密切关联。然而，关于衰老相关代谢紊乱机制的研究仍存在诸多空白，这在很大程度上阻碍了老年医学研究和人类健康事业的发展。具体而言，与糖脂代谢相比，目前对衰老细胞中氨基酸代谢的了解较少，而对谷氨酰胺代谢在衰老和衰老过程中的状态及影响的了解则尤为不足。
2026 年 2 月 19 日，四川大学华西医院国家老年疾病临床医学研究中心肖恒怡研究员团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Hyperglutaminolysis drives senescence and aging through arginine-mTORC1 axis activation 的研究论文。
该研究证实了在衰老细胞及衰老个体中存在着谷氨酰胺分解的过度激活状态，研究团队将其命名为——谷氨酰胺超分解（Hyperglutaminolysis），将失调的谷氨酰胺分解（即谷氨酰胺超分解）确立为驱动衰老的一个关键因素，从而揭示了一个全新的分子级联反应，将谷氨酰胺分解、精氨酸合成和 mTORC1 激活联系起来。这些发现极大地增进了我们对衰老代谢基础的理解，并为开发延缓衰老和治疗衰老相关疾病的新疗法提供了理论依据和潜在新靶点。
谷氨酰胺（Glutamine，Glu）的分解代谢对生命体至关重要，其由谷氨酰胺酶-1（GLS1）催化的第一步反应——谷氨酰胺分解，在生理代谢中扮演着重要角色。然而，谷氨酰胺分解在衰老及年龄相关疾病等病理状态下的具体表现与影响仍不明确。
在这项最新研究中，研究团队通过代谢组学分析和多种衰老模型，证实了在衰老细胞及老龄果蝇和小鼠体内存在谷氨酰胺分解的过度激活状态，研究团队将其命名为——谷氨酰胺超分解（Hyperglutaminolysis）。
通过添加和清除干预实验，研究团队进一步确认了这种谷氨酰胺超分解具有促进衰老的作用。值得注意的是，该研究发现了一条与衰老相关持续性 mTORC1 激活相联系的新信号轴。该通路始于谷氨酰胺酶催化产生的铵和谷氨酸，它们驱动精氨酸的生物合成，随后被 CASTOR1 感知，导致 mTORC1 持续激活。
研究团队通过细胞和体内实验（包括使用应激促进衰老和自然衰老的动物模型，结合GLS1和ASL敲低技术，以及多轮代谢物分析）专门研究并验证了该级联反应中两个关键酶——GLS1 和精氨琥珀酸裂解酶（ASL）的调控作用。
总的来说，该研究将失调的谷氨酰胺分解重新定位为衰老的关键驱动因素，并阐明了一个此前未被认识的分子级联反应，该反应直接将谷氨酰胺分解、精氨酸生物合成和 mTORC1 激活联系起来。这些发现显著拓展了我们对谷氨酰胺分解代谢与衰老关系的认知，对于识别旨在延缓衰老相关进程的新型干预靶点具有重要价值。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02576-w