前言
卒中是全球致残与致死的主要疾病之一，长期威胁人类健康并造成了沉重的社会负担1。面对卒中防控的严峻现状，有效的抗血小板或抗凝治疗等二级预防核心问题受到越来越多的关注1。回望抗栓之路，1997年CAST与IST两项研究奠定“铸剑”之基，随后循证医学驱动方案持续“砺剑”优化，但疗效与出血风险的拉锯始终是临床最大关口。如今，选择性FXIa抑制剂Asundexian以机制互补为抓手，在Ⅲ期OCEANIC-STROKE研究（2026年ISC重磅发布）中迈向“驭剑”新阶段：力求在不显著增加出血的前提下进一步降低复发性缺血事件。让我们跟随首都医科大学附属北京天坛医院王拥军院士的视角，共同回望这场漫长征程，并探寻精准防治的新篇章。
1997年-2012年
铸剑・奠基与破冰
01
初始的微光
1997年，
Lancet发表了两项大规模的多中心RCT——CAST（中国急性卒中试验）和IST （国际卒中试验） 1,2 ，掀开缺血性卒中抗栓治疗序幕。两项研究均对缺血性卒中急性期抗栓治疗（CAST针对抗血小板治疗，IST针对抗血小板和抗凝治疗）的有效性和安全性进行了探索 1 。2000年CAST/IST汇总分析 2 显示：卒中后48小时内服用阿司匹林可显著降低卒中复发/死亡风险[绝对风险降低率（ARR）=0.9%，需治疗人数（NNT）≈100）]，进一步推动了缺血性卒中抗栓研究的深入。
02
探索的瓶颈
2000年以后，国际上开始探索双联抗血小板治疗（DAPT）进一步降低卒中复发的可行性，并相继开展了一系列重要的研究，包括2004 年 MATCH 研究3、2008 年 PRoFESS 研究4以及 2012 年 SPS3 研究5，遗憾的是，这三项研究均以失败告终，最重要的原因或在于未进行卒中分型。此后，国际抗血小板治疗进入徘徊期。
2013年-2025年
砺剑・优化与突破
01
燃烧的觉醒
2013 年，CHANCE研究6的问世正式打开了缺血性卒中DAPT的时代大门。该研究纳入中国114个中心的5170例发病 24小时内的轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者，随机分配到阿司匹林+安慰剂治疗组或阿司匹林+氯吡格雷治疗组，双抗治疗时间为21天。研究结果表明，DAPT在降低卒中复发风险方面显著优于阿司匹林单药治疗[风险比（HR）=0.68，P＜0.001]，且不增加出血风险。
2018 年，POINT 研究7数据公布，该研究覆盖269个国际中心的4881例轻型缺血性卒中或高危TIA患者，双抗疗程延长至90天，结果进一步证实了阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗降低卒中复发的优势，但相较于CHANCE 研究，POINT 研究观察到DAPT治疗伴随大出血风险的增加，为临床用药提供了重要参考。
02
持续的突破
近年来，我国学者在卒中抗血小板治疗领域持续深耕，取得一系列突破性进展，为本土患者的个体化治疗提供了高质量证据：
2021年， CHANCE-2研究8证实，对于携带CYP2C19 功能缺失（LOF）等位基因的中国轻型缺血性卒中或TIA患者，使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗后的90天卒中风险显著低于氯吡格雷联合阿司匹林治疗（HR=0.77，P=0.008），但增加了总体出血风险。该研究为基因导向的精准双抗治疗提供了关键依据。
2023年，INSPIRES研究9针对轻型缺血性卒中[美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS)≤5分]或高危TIA患者（ABCD2≥4分），证实了在发病72小时内启动阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，相比于阿司匹林单药治疗，可降低90 天内卒中复发风险，但基于全球使用链激酶和组织纤溶酶原激活剂治疗冠状动脉闭塞（GUSTO）试验定义的中度至重度出血风险轻度增高。该研究突破了传统24h治疗时间窗的限制，将双抗治疗时间窗延长至72h。
2025年，EAST研究10首次在中国人群中证实：对于发病4.5小时内且接受静脉溶栓治疗的急性轻型缺血性卒中患者，早期启动氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗安全性良好，然而该双联抗血小板方案未能显著改善患者90天良好功能结局。
2026年-未来
驭剑・精准与革新
01
未满足的需求
一路走来，从阿司匹林单药治疗到DAPT，缺血性卒中抗栓治疗虽然发展迅猛，然而临床上仍存在诸多未满足的需求：
1）残余复发风险仍然较高，CHANCE研究的1年随访结果显示，DAPT治疗组1年时的卒中复发率高达10.6%11。
2）DAPT仅限于短期，对CHANCE和POINT研究的汇总分析发现，DAPT的获益主要集中在治疗的前21天（HR=0.66, P<0.001）, 在第22~90天未发现显著获益 12。
3）个体化治疗存在困难，需明确获益人群的病因、发病类型及基因组学因素13。
02
新纪元的注脚
在此背景下，缺血性卒中的抗栓治疗将何去何从？2026年ISC大会上，III期OCEANIC-STROKE研究14给出了答案。
该研究纳入了年龄≥18岁、症状发作72小时内的以下受试者：
1）非心源性缺血性卒中（NIHSS≤15分）或高危TIA；
2）有动脉粥样硬化病史或有影像学证实的斑块或非腔隙性卒中；
3）计划进行抗血小板治疗（单抗或双抗）。
患者1:1随机分配至试验组（Asundexian 50mg 一日一次+单抗或双抗药物，n=6150）或对照组（安慰剂+单抗或双抗药物，n=6150）,旨在评估在抗板治疗基础上加用Asundexian的疗效和安全性。
在试验设计上，OCEANIC-STROKE研究可谓“大有乾坤”，从入组人群上看，其入排标准更「包容」，更符合真实临床情景：
入组患者范围覆盖白人、黑人、亚裔等不同种族人群，样本代表性广泛；
入组患者多合并临床常见基础疾病，如冠状动脉疾病、高血压、糖尿病、既往卒中或TIA病史等；
卒中亚型覆盖全面，包括了大动脉粥样硬化、小血管闭塞、心源性栓塞、不明原因的卒中等多种卒中亚型；
入组患者基线治疗规范，27.4% 的缺血性卒中患者接受了静脉溶栓和/或血管内治疗。
在如此“包容”的研究设计之下，得到的研究结果是否会令人满意呢？
研究结果显示：
1）在接受抗血小板治疗的非心源性缺血性卒中或高危TIA患者中，Asundexian 50mg可显著降低缺血性卒中发生率（原因特异性风险比[csHR]=0.74，P＜0.001）（表1），且在亚组分析中观察到一致的结果；
2）Asundexian与致残性或致死性卒中减少相关；
3）Asundexian安全性总体良好：未见国际血栓与止血学会（ISTH）大出血、临床相关非大出血、小出血或颅内出血的增加。
表1. 有效性结局
†原因特异性风险比（csHR）由分层Cox比例风险模型估算得出（按基线时DAPT治疗意向进行分层）；‡P 值通过分层对数秩检验获得（按基线时DAPT治疗意向进行分层）；¶致残性卒中定义为：试验期间发生的任何类型卒中，且满足以下任一条件：卒中发生后 90 天的改良Rankin量表（mRS）评分≥3；若复发卒中事件前末次可获得的 mRS 评分已≥3，则该评分较此前值增加≥1 分
表2. 安全性结局
†原因特异性风险比（csHR）由分层Cox比例风险模型估算得出（按基线时DAPT治疗意向进行分层）；ISTH：国际血栓与止血学会
专家点评
数十载深耕不辍，数十载薪火相传，医学研究者们始终以科学为刃、以坚守为炉，在抗栓治疗的漫漫长路上步履铿锵、攻坚克难。他们在“铸剑”中奠定核心根基，在“砺剑”中优化治疗方案，在“驭剑”中追求精准安全，让抗栓治疗从无到有、从有到优，从优到精，成为守护卒中患者生命健康的核心防线。此次ISC大会上，OCEANIC-STROKE研究结果的重磅公布，犹如一束强光划破征程迷雾，以确凿的循证证据、突破性的研究成果，为缺血性卒中抗栓征程画上了“新纪元”的注脚，也为全球卒中防控注入了全新动能与希望。
专家简介
王拥军 院士
中国科学院院士，北京学者，主任医师、教授、博士生导师
现任首都医科大学附属北京天坛医院院长，国家神经系统疾病医疗质量控制中心主任，国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任，兼中国卒中学会会长等
长期致力于脑血管病复发预防策略研究
以通讯或共同通讯作者在《NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》《LANCET》《JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION》《BRITISH MEDICAL JOURNAL》等期刊发表论文400余篇，并作为第一完成人两次荣获国家科技进步二等奖，个人荣获首届“全国创新争先奖章”、“何梁何利基金科学与技术进步奖”、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学临床医学奖、世界卒中组织（WSO）最高成就“主席奖”、美国心脏协会/美国卒中协会“威廉・M・费恩伯格卒中卓越贡献奖”（2025）等
参考文献：
1. 熊云云,王拥军.从起步到辉煌——中国卒中临床研究发展20年[J].中国卒中杂志,2025,20(05):519-528.
2. Chen ZM, Sandercock P, Pan HC,et al. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke : A combined analysis of 40000 randomized patients from the chinese acute stroke trial and the international stroke trial. On behalf of the CAST and IST collaborative groups. Stroke. 2000 Jun;31(6):1240-9.
3. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM,et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):331-7.
4. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S,et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1238-51.
5. SPS3 Investigators. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):817-25.
6. Wang Y, Wang Y, Zhao X,et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.
7. Johnston SC, Easton JD, Farrant M,et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):215-225.
8. Wang Y, Meng X, Wang A,et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA. N Engl J Med. 2021 Dec 30;385(27):2520-2530.
9. Gao Y, Chen W, Pan Y,et al. Dual Antiplatelet Treatment up to 72 Hours after Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2023 Dec 28;389(26):2413-2424.
10. Chen HS, Cui Y, Li XQ,et al. Early antiplatelet treatment for minor stroke following thrombolysis: the EAST trial. Eur Heart J. 2025 Sep 19:ehaf702.
11. Wang Y, Pan Y, Zhao X,et al. Clopidogrel With Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack (CHANCE) Trial: One-Year Outcomes. Circulation. 2015 Jul 7;132(1):40-6.
12. Pan Y, Elm JJ, Li H,et al. Outcomes Associated With Clopidogrel-Aspirin Use in Minor Stroke or Transient Ischemic Attack: A Pooled Analysis of Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events (CHANCE) and Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT) Trials. JAMA Neurol. 2019 Dec 1;76(12):1466-1473.
13.王婷婷,陈玮琪,王伊龙.缺血性脑卒中的精准抗血小板治疗[J].精准医学杂志,2018,33(01):86-91.
14. M. Sharma, Q. Dong, T. Hirano, et al. Factor XIa Inhibition With Asundexian in Acute Non-Cardioembolic Stroke or High-Risk Transient Ischemic Attack: Primary Results of The Oceanic-Stroke Trial. ISC 2026.
撰写：Sunny晴
审校：Sunny晴
排版：Sunny晴
执行：Atai
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