在神经肿瘤学领域，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的发现被认为是过去二十年最具里程碑意义的进展之一。随着分子病理学研究的不断深入，世界卫生组织（WHO）在 2021 版中枢神经系统（CNS）肿瘤分类中，已将 IDH 突变状态确立为成人弥漫性脑胶质瘤分型与命名的核心分子标志物之一[1]。
然而，低级别 IDH 突变型胶质瘤在大多数情况下仍属于最终无法治愈的浸润性肿瘤[2,3]。尽管早期切除能够为 IDH 突变患者带来生存获益，但长期随访研究显示，该人群仍存在持续生长、疾病进展及恶性转化风险[4,5]。由此，其术后管理逐渐暴露出一个核心难题：在风险分层尚无统一、可靠标准的现实困境中，患者的个体化治疗面临两难的选择——单纯「观察等待」可能延误干预时机，而过早启动放化疗又可能带来长期神经功能及生活质量方面的代价。如何在延缓疾病进展与保护神经功能之间取得更合理的平衡，成为低级别 IDH 突变型胶质瘤术后管理中反复讨论、却尚未得到理想解决的关键问题。对此，「丁香园肿瘤时间」特邀首都医科大学三博脑科医院张俊平教授，系统分析术后诊疗策略的循证基础，并探讨当前未满足的治疗需求及潜在的发展方向。
术后「观察等待」：循证支持，但相对保守的管理策略
1、循证基础与初衷
在低级别 IDH 突变型胶质瘤的术后管理中，「观察等待」长期被视为一种相对保守的管理方式。国内外指南均将术后观察随访作为部分低风险患者的可选策略，其前提在于严格、规范的影像学与临床随访[5-7]。对于实现全切或近全切、且缺乏明显高危因素的患者，延迟放化疗的初衷在于尽量规避早期治疗相关的不良反应，尤其是对认知功能和生活质量的潜在长期影响[5,6,8]。
2、肿瘤进展的客观现实
需要强调的是，「观察等待」并不意味着疾病处于静止状态。未接受进一步抗肿瘤治疗时，低级别脑胶质瘤可能呈持续生长趋势[3]。研究显示，部分低级别胶质瘤病灶的生长速度甚至可超过 10 mm/年，且体积增长效应随时间逐步累积[9-11]。
近期研究显示，低级别 IDH 突变型胶质瘤患者整体肿瘤体积增长率（TVGR）为 10.46% / 6 个月，倍增时间为 3.5 年，且肿瘤体积的增长与死亡风险升高显著相关（HR = 3.83, P < 0.0001）[10]。中国研究数据亦提示，WHO CNS 2 级 IDH 突变型胶质瘤的平均恶性转化时间为 63.5 个月，而 WHO CNS 3 级 IDH 突变型胶质瘤向更高级别进展的时间更短[12]。
图 1 IDH 突变型胶质瘤恶性转化时间[12]
这意味着，「观察等待」本质上是一种延迟干预策略，部分患者在随访过程中仍可能出现影像学或临床进展。一旦发生进展，往往伴随神经功能受损、症状加重及后续治疗窗口收窄[5,7]。
3、被低估的心理与生活质量负担
除肿瘤生物学进展外，长期「带瘤生存」状态对患者心理和生活质量的影响亦逐渐受到关注。反复影像学随访及对疾病进展不确定性的担忧，可使部分患者长期处于焦虑、紧张甚至抑郁状态[13]。这种心理负担不仅可能影响患者的生活质量，也可能在一定程度上干扰后续治疗决策的稳定性，尤其在年轻患者和社会功能活跃人群中更为突出[14]。
早期放化疗：部分人群获益明确，但并非毫无代价
1、生存获益的循证基础及争议
低级别脑胶质瘤并非单一疾病实体，不同分子分型患者对早期放化疗的获益存在明显差异。现有循证证据主要来源于多项随机对照研究的长期随访结果，但这些研究在入组标准、治疗策略及终点设置方面差异较大，其结论并未形成一致共识，更多反映了放化疗获益的条件性与不确定性。
在 IDH 突变、1p/19q 非共缺失的低级别星形脑胶质瘤患者中，RTOG 9802 研究显示，对于具有高危特征（如年龄 ≥ 40 岁或未实现全切）的患者，放疗联合丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱（PCV）化疗可改善患者总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）[3]。然而，该研究并未覆盖低危人群，其结果主要适用于特定亚群，难以回答是否需要在疾病早期即普遍启动放化疗这一更广泛的临床问题。
EORTC 22033-26033 研究[15]在低级别 IDH 突变型胶质瘤患者中比较了放疗与替莫唑胺（TMZ）单药作为初始治疗策略的效果，结果显示，总体人群的 PFS 并未表现出显著差异，不同分子亚型间的治疗反应亦存在明显异质性，提示早期放疗并非在所有患者中均具优势。
图 2 低级别 IDH 突变型胶质瘤放疗组和 TMZ 组 PFS[15]
在 IDH 突变、1p/19q 非共缺失的 3 级星形脑胶质瘤中，CATNON 研究[16]进一步揭示了放化疗获益的复杂性：放疗后辅助 TMZ 可改善 OS，但同步 TMZ 并未带来明确生存获益。
图 3 全体患者 OS (A) 同步用 TMZ vs. 未使用; (B) 辅助用 TMZ vs. 未使用 [16]
相较于3 级病变，TMZ 在 2 级星形脑胶质瘤中的循证医学证据则更为有限。目前，虽然临床上常因毒性考量以 TMZ 替代 PCV 方案，但相关证据多源于单臂 II 期研究（如 RTOG 0424 研究[17]提示了放疗联合 TMZ 的潜在获益），而在 EORTC 22033-26033 研究[15]的亚组分析中，单纯 TMZ 治疗并未显示出优于单纯放疗的疗效趋势。
总的来说，目前尚缺乏高等级 III 期随机对照研究证明 TMZ 在 2 级星形脑胶质瘤中的 OS 获益等同或优于传统的放疗联合 PCV 方案（如 RTOG 9802 研究）。因此，TMZ 在 2 级的确切应用价值及最佳干预时机，仍需进一步验证。这再次提示放化疗并非简单的「早用即优」，而需兼顾治疗组成与时序的个性化决策。
对于 IDH 突变并伴 1p/ 19q 共缺失的低级别少突脑胶质瘤患者，EORTC 26951 和 RTOG 9402 的长期随访结果显示，放疗联合 PCV 化疗可显著改善患者 OS [3,18]。但即便在循证基础相对充分的亚型中，长期毒性及其对认知功能和生活质量的影响，仍是临床决策中无法回避的重要考量。
总体而言，现有证据更多揭示了放化疗在特定人群中的潜在获益，而非为所有低级别 IDH 突变型胶质瘤患者提供统一答案。这种证据层面的不确定性，使低级别 IDH 突变型胶质瘤术后管理在不同人群中的决策策略长期存在讨论空间。
2、核心代价：神经认知功能的长期影响
在肯定部分患者生存获益的同时，早期放化疗的代价同样不可忽视。放疗相关的神经认知功能损伤往往在长期随访中逐渐显现，主要表现为记忆力、注意力及执行功能下降[8]。对于预期生存期较长、仍处于学习或社会功能活跃期的患者而言，这类影响可能持续多年，并对职业发展、社会参与和整体生活质量产生深远影响[8,19]。
此外，PCV 方案常伴随较为明显的血液学毒性及胃肠道反应；TMZ 虽然整体耐受性相对较好，但仍存在骨髓抑制等风险，进一步增加患者治疗负担[3,20]。
3、临床实践中的现实考量
在实际临床决策中，早期放化疗并不适用于所有低级别 IDH 突变型胶质瘤患者。现有研究在随访时间、样本规模及人群异质性方面仍存在一定局限，使得临床医生在制定个体化方案时，往往需要在疾病控制与功能保护之间进行反复权衡[3]。当前，如何在确保不同分型患者的长期生存获益的同时，最大限度降低对神经功能和生活质量的长期影响，仍缺乏统一答案。
焦点聚焦：未被满足的临床需求与未来方向
1、精准风险分层工具仍显不足
目前，低级别 IDH 突变型胶质瘤患者的术后管理决策仍主要依赖年龄、切除程度、临床症状等传统指标[3,7]。然而，这些指标在预测个体化进展风险方面存在明显局限，尚不足以精准区分「可长期安全观察」的患者与「可能需要更早干预」的高风险人群[21]。在缺乏精细化风险分层工具的情况下，临床决策往往只能在「延迟干预」与「提前放化疗」之间进行权衡，客观上加剧了治疗选择的不确定性。
2、由被动观察向主动管理的现实需求
尽管现有治疗手段在改善生存方面已取得重要进展，但在神经功能和生活质量保护方面仍存不足[2]。由此产生的现实问题是：是否存在一种能够在疾病早期阶段延缓肿瘤进展，同时尽量减少神经功能影响、并适合长期管理的策略？
随着对脑胶质瘤分子驱动机制认识的不断深入，围绕 IDH 突变等关键分子异常的靶向治疗策略逐渐进入研究视野。INDIGO 等研究结果显示，对于 IDH 突变的 2 级残留或复发胶质瘤患者，IDH 抑制剂（如 Vorasidenib）可显著延长中位 PFS，并显著推迟患者接受放化疗的时间[22]。
IDH 抑制剂的出现，在「被动观察」与「高毒性放化疗」之外找到了一条新的道路。它提供了一种在疾病早期即进行分子靶向干预的机会，既能通过抑制代谢重构来控制肿瘤生长，又能最大程度地保留患者的神经认知功能，也反映了临床对更温和、可长期管理方案的现实期待。
3、生活质量与长期随访管理仍待完善
除治疗手段本身外，低级别 IDH 突变型胶质瘤患者通常需要长期随访。如何在随访过程中系统评估认知功能变化、心理状态及生活质量，目前尚缺乏统一、规范的管理路径[14]。此外，青少年患者、功能区肿瘤患者及长期生存者，在治疗决策中面临更复杂的权衡，其对认知功能和社会功能保护的需求尤为突出[6]。因此，如何在长期随访过程中，构建兼顾疾病控制、神经功能保护与生活质量评估的系统化管理模式，已成为低级别脑胶质瘤临床实践中亟待解决的问题之一。
结语
低级别 IDH 突变型胶质瘤并非「低风险即可忽略」的疾病，「观察等待」与「早期干预」并非对立，而是疾病管理连续谱上的不同选择。在当前证据体系下，如何在延缓疾病进展的同时，最大限度保护神经功能与生活质量，仍缺乏理想答案。未来，随着更安全、有效的新治疗策略（如 IDH 抑制剂等靶向治疗）的探索与临床转化，以及低级别 IDH 突变脑胶质瘤的术后管理在真实世界研究和长期随访中不断验证，有望在优化现有方案的基础上，为不同风险人群提供更合理、可持续的长久获益。
张俊平 教授
- 教授、主任医师、硕士生导师
- 肿瘤学博士神经肿瘤化疗博士后
- 首都医科大学三博脑科医院副院长、神经肿瘤化疗科主任
- 中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员
- 北京抗癌协会神经肿瘤专委会青年委员会主任委员
- 哈佛大学 Dana-Farber 肿瘤中心神经肿瘤化疗访问学者
- 专业方向：
- 专注神经肿瘤化疗 21 年，擅长脑胶质瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤、髓母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、恶性脑膜瘤、胚胎性肿瘤等原发恶性脑肿瘤的化疗。尤其在分子病理指导的恶性胶质瘤临床个体化化疗及分子靶向药物治疗方面有深入研究。
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