*仅供医学专业人士阅读参考
打破传统认知，迎接卒中二级预防新策略！
缺血性卒中是全球范围内致死、致残的主要原因之一，其高复发率构成了长期疾病管理的核心挑战，有效的二级预防策略是减少患者复发、致残和死亡的重要手段[1]。缺血性卒中的病因诊断评估对于指导科学合理的二级预防至关重要，目前临床广泛采用的TOAST分型系统为不同的抗栓治疗方案提供了重要依据。然而在真实临床实践中，不同抗栓方案在特定亚型中的效果仍存在局限性，同时病因诊断本身亦常面临挑战，比如有相当比例的卒中患者即便经过全面评估，仍无法明确归类，即“不明原因性卒中”，这类患者的抗栓治疗选择往往更为模糊。
针对这一难题，在刚刚结束的国际卒中大会（ISC）上，FXIa抑制剂 Asundexian的Ⅲ期临床研究——OCEANIC-STROKE数据的发布备受瞩目，其揭示的包含FXIa因子抑制剂在内的新一代抗栓治疗方案在不同TOAST分型中展现的显著获益[2]，推动学界重新审视卒中血栓形成的共性机制及卒中二级预防策略。本次“医学界”有幸邀请到四川大学华西医院吴波教授，剖析该项研究成功背后的逻辑及既往抗栓方案的失败经验，探讨包含FXIa因子抑制剂在内的新一代抗栓治疗对不同TOAST亚型的临床价值及未来应用前景。
OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究的亚型获益分析
近期OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究结果公布，这项大规模、多中心、随机对照试验发现：与传统的单药或双联抗血小板治疗相比，新一代抗栓治疗（单药或双联抗血小板联合FXIa抑制剂Asundexian抗凝）在减少缺血性卒中复发及主要心血管不良事件方面展现显著优势 [2]。
在OCEANIC-STROKE Ⅲ期研究中，11676例缺血性卒中患者按TOAST进行分型：大动脉粥样硬化型43.1%（n=5028），小血管闭塞型22.2%（n=2591），心源性栓塞型1.7%（n=193），其他已知病因型3.1%（n=358），原因不明型30.0%（n=3504）[3]。在3274名亚洲患者中，大动脉粥样硬化型占32.8%（n=1641），小血管闭塞型43.7%（n=1152），原因不明型13.8%（n=481）。全球人群中，Asundexian与安慰剂组各亚型数据如下所示。
研究结果显示，在所有符合条件的缺血性卒中亚型（TOAST分型框架）中，Asundexian在标准抗血小板治疗基础上均一致降低了缺血性卒中以及致残/致死性卒中的风险，且未观察到ISTH定义的大出血或颅内出血风险增加[2]。
长期以来，卒中抗栓治疗在临床实践中常被二元化处理：将“心源性”对应“抗凝”，将“非心源性”对应“抗血小板”。OCEANIC-STROKE研究显示新一代抗栓治疗策略在不同病因非心源性卒中亚型均能实现获益，其背后蕴含着怎样的治疗逻辑？
深度剖析非心源性卒中抗栓治疗的“阿喀琉斯之踵”：机制盲区与靶点困局
要理解OCEANIC-STROKE研究的成功，有必要回顾既往抗凝治疗在不同病因卒中人群中的失败经验。抗凝治疗在非心源性卒中[尤其是来源不明的栓塞性卒中（ESUS）与颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）]的二级预防领域，过去数十年的探索犹如在迷雾中前行。从华法林、低分子肝素到新型口服抗凝药（NOACs），一系列里程碑式研究的相继折戟，不仅宣告了治疗方案的失败，更揭示了我们在疾病理解与药物应用上的多维局限。
▌一、机制维度的割裂：单通路思维的桎梏
动脉血栓的形成并非孤立过程，而是血小板活化与凝血级联反应交互放大的结果。然而，既往研究往往陷入“非此即彼”的单维误区：要么单纯抗板，要么强化抗凝。以经典的WARSS研究为例，其设计初衷是试图通过强力抗凝来替代抗血小板治疗，却忽视了血小板作为动脉血栓“地基”的核心地位。这种单通路策略未能从源头上阻断血小板与凝血酶相互诱导的恶性循环，导致治疗方案在复杂的动脉粥样硬化背景下显得过于粗放。
▌二、药理学的天然边界与安全性困局：靶点与剂量抉择的挑战
深究其败因，靶点的选择与剂量策略的考量同样对最终结果的成败起到至关重要的作用。无论是华法林，还是NOACs（如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班），其作用靶点（IIa 或Xa因子）均涉及凝血瀑布的“共同通路”——这是止血与血栓形成的必经枢纽。正因如此，抑制病理性血栓的同时，必然同步削弱生理性止血屏障。华法林在WASID研究中因极窄的治疗窗导致大出血风险显著升高（年化出血率约8.3% vs 阿司匹林组3.2%），研究被迫提前终止[4]。NOACs虽在药代动力学上有所优化，但NAVIGATE ESUS（利伐沙班）和RE-SPECT ESUS（达比加群）研究均显示：出血风险的增加抵消了潜在的抗栓获益，净效益趋近于零[5-6]。
表 核心临床研究数据回顾：抗凝药物在非心源性卒中领域的探索[4-9]
上述多项非心源性缺血性卒中的随机研究显示，单一通路的抗栓策略在降低复发缺血事件方面未一致展现优效，且净临床获益受限。这提示关键不在于“是否抗栓”，而在于如何在不显著增加出血风险的前提下，更精准地抑制与动脉血栓形成最相关的通路。潜在原因包括但不限于：剂量–暴露选择与人群异质性不匹配，以及靶点过于单一难以覆盖动脉血栓的多成分/多通路特征等。基于此，亟需评估兼顾疗效与安全性的新的机制与试验设计。
不同TOAST亚型的治疗策略：从机制到临床实践
尽管TOAST分型强调了卒中病因的多样性，但血栓病理研究提示临床实际中的血栓多为不同成分（血小板、红细胞、纤维蛋白等）以不同比例混合的复合结构，而非“纯白色”或“纯红色”[10]。传统观点认为心源性血栓倾向于红细胞/纤维蛋白更为富集，而动脉粥样硬化相关血栓相对更富血小板[11]；但不同研究间存在显著异质性，且受取栓时机、部位、处理方法等因素影响，各研究所得结论并不统一[10]。部分研究还观察到ESUS血栓在红细胞与纤维蛋白比例方面与心源性血栓存在相似性[10]，但该结论仍有争议，亟需更多标准化的病理学证据支持。
这一定量与质的异质性支持了“双通路干预”的这一代抗栓理论基础：在标准化的抗血小板治疗之上，适度抑制凝血级联放大环节，可能更有利于覆盖不同病因亚型中共同参与血栓形成与扩展的关键通路；同时，能否在此基础上维持可接受的出血安全性，是检验该策略临床可行性的核心。
那么，OCEANIC-STROKE研究是如何在关键环节上尝试突破的呢？
靶点选择的生物学合理性：FXI位于内源性凝血途径的放大与维持环节。遗传学观察与早期临床研究共同支持对FXIa的选择性抑制有望实现抗栓–止血的“通路分离”，从而在降低血栓风险的同时控制出血代价。
与抗血小板的互补性：在标准化抗血小板背景治疗之上加入FXIa抑制剂，形成“血小板通路+凝血通路”的双通路抗栓策略。OCEANIC-STROKE已证实该策略在非心源性缺血性卒中二级预防中达到主要终点，显示净临床获益且安全性处于可接受范围；疗效与安全性在不同TOAST亚型中表现一致，预设亚组分析未见显著交互。
试验设计的科学性：作为大规模、随机、双盲、安慰剂对照研究，OCEANIC-STROKE在标准化背景治疗框架下评估FXIa抑制的增益与风险，采用独立、盲法事件判定与预设的安全监测策略，回答“能否在降低复发缺血事件的同时维持可接受出血风险”这一核心临床问题；并通过预设亚组（含TOAST分型）检验疗效一致性。
专家点评
从病理与机制视角看，同时调控血小板与凝血放大环节具有明确的生物学合理性；OCEANIC-STROKE研究的阳性结果表明，这一机制学设想可转化为临床层面的净获益。不同TOAST亚型中的一致性结果，支持“血栓形成与扩展存在可被共同干预的关键通路”这一假设。
基于该Ⅲ期研究的积极结果，包含FXIa抑制剂在内的新一代抗栓策略为非心源性缺血性卒中的二级预防提供了高质量的临床依据，并为未来指南更新与路径优化奠定了基础。对具体人群的适配仍需结合入排标准、用药时窗、剂量暴露与背景治疗进行精细化决策。
未来研究重点在于：真实世界人群（包括东亚/中国人群）的有效性与安全性验证、基于影像与生物标志物的精细分层、以及与不同抗血小板方案的最优组合与时长。随着高质量证据与临床经验的累积，二级预防策略有望进一步优化，惠及更广泛的患者群体，降低卒中的公共卫生负担。
专家简介
吴波 教授
四川大学华西医院神经内科教授，科室主任兼党总支书记，博士研究生导师
中华医学会神经病学分会脑血管病学组委员兼秘书
四川省医学会神经病学专委会脑血管病学组组长
四川省学术和技术带头人
获教育部科技进步奖二等奖1项
Lancet Neurology，Lancet Regional Health-Western Pacific, Neurology，Stroke，JNNP，JCBFM，International journal of stroke
等杂志上发表论文60余篇，承担国家自然科学基金面上及区创重点项目6项、科技部“十四五”国家重点研发计划课题1项
参考文献：
[1]中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2022[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(10): 1071-1110.
[2]OCEANIC-STROKE. 2026ISC.
[3]Sharma M, Dong Q, Hirano T, et al. Rationale, design and baseline characteristics of participants in the OCEANIC-STROKE trial of FXIa inhibition for secondary stroke prevention. European Stroke Journal, 2026,11(1):aakaf17.
[4]Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H, et al.Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med, 2005,352(13):1305‑1316.
[5]Hart RG, Sharma M, Mundl H, et al. Rivaroxaban for stroke prevention after embolic stroke of undetermined source. N Engl J Med, 2018, 378(23): 2191‑2201.
[6]Diener HC, Sacco RL, Easton JD, et al. Dabigatran for prevention of stroke after embolic stroke of undetermined source. N Engl J Med, 2019, 380(20):1906‑1917.
[7]Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, et al.Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med. 2001 Nov 15;345(20):1444-51.
[8]Kamel H, Longstreth WT Jr, Tirschwell DL, et al. Apixaban to Prevent Recurrence After Cryptogenic Stroke in Patients With Atrial Cardiopathy: The ARCADIA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Feb 20;331(7):573-581.
[9]Hui Xia,et al.Low-Molecular-Weight Heparin Versus Aspirin in Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis.Front Immunol.2022:823391.
[10]陈彦潼,徐格林. 急性缺血性卒中血栓特征的研究进展 [J]. 中国脑血管病杂志, 2024, 21 (02): 114-122.
[11]Staessens S, Vandelanotte S, François O, et al. Association Between Thrombus Composition and Etiology in Patients With Acute Ischemic Stroke Treated by Thrombectomy. Stroke. 2025 Apr;56(4):1026-1035.
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。