编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肿瘤免疫微环境的特性是影响患者预后及免疫治疗响应的关键因素。根据免疫细胞的浸润和活性，肿瘤常被类比为“热肿瘤”（免疫激活型）与“冷肿瘤”（免疫抑制型）。其中，“冷肿瘤”通常表现为免疫细胞浸润不足、免疫应答受抑制，导致其对免疫治疗不敏感。这种抑制状态的建立涉及肿瘤微环境中多种因素的协同作用，包括物理屏障（例如硬度）、化学信号（例如酸碱度，氧环境）以及基质细胞间的复杂互作。尤其当肿瘤细胞转移到远端器官时，它们必须适应新环境并调控局部免疫状态，从而实现生存与复发。因此，肿瘤细胞如何调控转移灶的免疫“冷”“热”特性，已成为肿瘤研究的重要议题。
近年来，肿瘤驻留细菌的发现为理解肿瘤免疫微环境提供了新视角。研究表明，瘤内菌的存在与区域性免疫抑制性微环境相关，并可通过代谢产物、细菌组分或分泌蛋白等方式，直接或间接地影响癌细胞行为与免疫细胞功能，从而在特定条件下诱导免疫激活或抑制。然而，瘤内菌如何在肿瘤内形成功能性生态位，其空间分布的异质性又如何调控局部免疫应答，一直缺乏系统阐释。
2026 年 2 月 4 日，西湖大学蔡尚课题组（博士生尧冰清为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Divergent Tumor Immunity Determined by Bacteria-Cancer cell Engagement 的研究论文。
该研究系统性揭示了瘤内菌差异化调控肿瘤免疫的双重作用。该研究以乳腺癌肺转移复发模型为体系，深入阐明：位于肿瘤细胞内的细菌（胞内菌）可通过激活癌细胞自身的cGAS–STING–IL17B信号通路，诱导中性粒细胞进入免疫抑制状态，从而塑造免疫抑制性微环境，促进转移灶的长期存活与复发；相比之下，位于肿瘤细胞外的细菌（胞外菌）则能够诱导具有抗肿瘤功能的中性粒细胞亚群，激活免疫应答，进而抑制肿瘤复发。
该研究提示，同种细菌与宿主细胞的不同作用方式（胞内与胞外）可对免疫系统发挥截然相反的调控功能，表明了细菌的入侵状态是影响肿瘤免疫应答的关键独立因素。该研究为未来肿瘤诊断与治疗策略的开发提供了新的思路。
2022 年，蔡尚课题组在Cell期刊发表论文，基于自发乳腺癌模型建立了一套严格的肿瘤菌群研究体系，首次证实了乳腺肿瘤细胞内存在稳定的胞内菌群，并可被肿瘤细胞“携带”至远端器官。这些胞内菌通过调控 RhoA–ROCK 相关路径重塑肿瘤细胞骨架，提高肿瘤细胞对循环中液流剪切压力的耐受性，从而增强其在血流环境中的存活和定植能力，促进肿瘤的远端转移。
在前期工作的基础上，蔡尚课题组进一步关注肿瘤胞内菌在转移复发阶段的作用，尤其是其是否通过重塑远端转移灶免疫微环境，影响术后复发风险。
1、建立严格的胞内菌研究模型
瘤内菌具有肿瘤细胞内（胞内菌）与肿瘤细胞外（胞外菌）两种存在形式。如何特异的研究胞内菌的生理功能是团队面临的首要技术难题。研究团队通过构建体外类器官-细菌共培养系统，同时引入特异清除胞外菌的抗生素，实现了严格的胞内菌类器官模型。荧光 3D 成像以及电镜成像均证实了此胞内菌模型的鲁棒性，为后续免疫调节实验建立了技术平台。
2、临床前小鼠转移复发模型中，胞内菌与免疫抑制及复发密切相关
通过胞内菌类器官模型尾静脉回输的肿瘤复发实验，研究团队发现，胞内菌的存在是肿瘤长期复发的关键因素，抗生素清除胞内菌可以有效降低乳腺癌肺部复发（复发率从 65% 降到 6.7%）。进一步利用临床前的小鼠乳腺癌术后复发模型，在切除原发瘤后长期监测肺部转移情况。结果显示，肺转移复发灶中肿瘤细胞细菌入侵信号强度，与转移进展及局部免疫抑制标志高度相关。通过使用清除胞内菌的抗生素，可显著降低肺转移复发率（复发率 80% 降到 20%）。相应效应在免疫缺陷小鼠中明显减弱，提示肿瘤胞内菌促发转移复发主要依赖宿主免疫系统，而非单纯调节肿瘤细胞增殖能力。
瘤内菌定植后促进免疫依赖性转移的发展
3、单细胞组学揭示：胞内菌与胞外菌差异化诱导中性粒细胞状态
通过回输含有胞内菌的癌细胞以及胞外菌，利用单细胞 RNA 测序，研究团队系统描绘了胞内菌与胞外菌对肺部转移灶免疫细胞组成的差异化影响。胞内菌、胞外菌均能引起中性粒细胞在肺部的显著富集，但是胞内菌诱导的中性粒细胞呈现典型髓源抑制性细胞（G-MDSC）样转录特征，高表达 S100a8/a9、Arg1、Ptgs2、Pd-l1 等免疫抑制相关基因，抑制 CD8+ T 细胞的功能。相反，胞外菌诱导的中性粒细胞，其基因表达谱更偏向抗感染和抗肿瘤功能。
4、cGAS–STING–IL-17B 通路是肿瘤细胞内的关键信号枢纽
为解析细菌入侵与免疫重编程之间的分子联系，研究团队对携带和不携带胞内菌的肿瘤细胞进行转录组与通路分析，发现前者中cGAS–STING相关固有免疫通路及IL-17相关信号显著激活。进一步实验证实，只有定位于肿瘤细胞胞质的活细菌，才会诱导异常胞质双链 DNA 的累积和 cGAS–STING 通路活化，阻断细菌入侵可显著抑制 IL-17 的激活。细菌的入侵是有效释放双链 DNA 到胞内以及激活 cGAS-STING 的必要条件。
在下游效应方面，肿瘤细胞特异的内源性IL-17B被鉴定为关键介质。阻断 cGAS、STING 或 IL-17B（包括遗传敲除或功能抑制）均可显著降低免疫抑制性中性粒细胞比例，恢复 T 细胞功能，并减弱胞质细菌对转移复发的促进作用。
5、细菌空间位置决定免疫效应走向
研究团队进一步比较了同种肿瘤相关细菌位于细胞外与侵入胞质两种情形下对肿瘤复发的影响。结果表明，胞外菌或其组分不能有效激活肿瘤细胞内 STING通路，却可以诱导具有吞噬与抗原呈递功能的中性粒细胞亚群，提高局部抗肿瘤免疫活性。在术后小鼠肿瘤复发模型中，适度给予细菌组分（例如 LPS、PGN）模拟胞外菌功能可减少复发灶形成、延长生存时间。
因此，对于肿瘤相关细菌而言，空间定位（胞质内 vs. 细胞外微环境）是决定其免疫学效应的关键因素：胞内菌倾向通过 IL-17B-中性粒细胞轴促进免疫逃逸和复发，而胞外菌更接近经典病原相关刺激，能够增强抗肿瘤免疫。
6、人源体系中的验证与预后关联
在人源体系中，研究团队从乳腺癌患者肿瘤组织中分离出以表皮葡萄球菌等为代表的肿瘤相关细菌，与人乳腺癌细胞共培养，观察到 STING 和 IL-17 相关通路同样被激活。利用健康志愿者来源中性粒细胞的共培养实验发现，仅当中性粒细胞暴露于“曾被活细菌入侵的肿瘤细胞”条件培养基时，才会获得 G-MDSC 样抑制性转录谱；外源补充重组人 IL-17B 即可在无细菌条件下诱导类似表型，说明IL-17B 在人源系统中亦具有保守的免疫调控作用。
在配对乳腺癌患者组织样本的分析中，肿瘤组织内细菌信号强度与 MPO⁺ 中性粒细胞浸润呈显著正相关。在大型乳腺癌队列中，基于细菌入侵、STING 活性和 IL-17 通路构建的基因表达谱与中性粒细胞应答相关，并与较差的预后显著相关，提示上述“肿瘤胞内菌-中性粒细胞-免疫逃逸”信号轴在跨物种和临床队列中具有一定的保守性和临床相关性。
研究意义与展望
从前期揭示“肿瘤胞内菌增强乳腺癌转移定植”，到此次阐明“肿瘤胞内菌、胞外菌差异化重塑中性粒细胞功能、调控转移复发免疫逃逸”，蔡尚课题组围绕乳腺癌肿瘤菌群，系统解析了其在肿瘤细胞力学适应和免疫调控两个层面的关键作用。
该系列研究表明，肿瘤相关细菌并非简单的“伴随菌群”，而是在特定空间定位和信号背景下，能够显著影响转移定植和免疫逃逸结局的重要生物学因素。瘤内菌的致病能力不仅与菌种（Species）相关，同时也与具体菌株（Strain）的入侵能力息息相关。未来，围绕精准清除或限制肿瘤胞内菌入侵、靶向 IL-17B 及免疫抑制性中性粒细胞、优化术后抗生素及免疫治疗组合策略等方向的深入研究，有望为乳腺癌及其他实体瘤的转移复发防控提供新的干预靶点和治疗思路。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.044
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00260-4