编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞程序性死亡形式，在过去十余年迅速成为生物医学研究的热点。在肿瘤、神经退行性疾病和急性肾损伤等多种疾病中，铁死亡正逐渐成为具有临床应用前景的调控通路。
然而，长期以来一个被忽视的问题是：活性氧（ROS）诱导剂是否必然推动铁死亡？进一步而言，在评估铁死亡抑制剂时，除其还原性外，是否还需要系统检验其氧化性属性？
2026 年 1 月 27 日，暨南大学生命科学技术学院黄俊祺、浙江大学爱丁堡大学联合学院Chew Ting Gang及湛江中心人民医院庞丽娟、郭允苗作为共同通讯作者（乔梦浩、周丽群为论文共同第一作者）在Advanced Science期刊发表了题为：ERM Inhibition Confers Ferroptosis Resistance through ROS-Induced NRF2 Signaling 的研究论文。
该研究揭示，ERM（Ezrin-Radixin-Moesin）家族蛋白是铁死亡敏感性的调控开关，ERM-肌动蛋白轴通过调控细胞内活性氧（ROS）水平，激活 NRF2-HMOX1 抗氧化通路，从而在铁死亡过程中发挥保护作用。这一“ERM-Actin-ROS-NRF2-HMOX1”信号轴为机械信号与氧化应激之间的交叉调控提供了细胞内范例，并揭示适度扰动细胞骨架即可触发细胞自我保护程序，从而为铁死亡及相关器官损伤的干预提供新的分子靶点与策略。
ERM 蛋白是连接细胞质膜与肌动蛋白骨架的经典分子，广泛参与细胞迁移、黏附及肿瘤转移过程。研究团队发现，ERM 蛋白抑制剂 NSC305787 和 NSC668394 可降低 ERM 磷酸化，破坏其与 F-actin 的结合，继而引发轻度且短暂的活性氧（ROS）升高。ROS 氧化 KEAP1，解除对 NRF2 的泛素化降解，促使 NRF2 入核并上调 HMOX1 等抗氧化基因，最终阻断脂质过氧化链式反应，抑制 Erastin 诱导的铁死亡。基因敲降 ERM 成员或表达磷酸化缺失突变体（Ezrin-T567A）均可重现保护效应，反之，过表达野生型 ERM 增强铁死亡敏感性。
在顺铂急性肾损伤小鼠模型中，NSC305787 药物处理显著降低血肌酐和尿素氮，减轻肾组织损伤，并伴随 HMOX1 表达升高及脂质过氧化标志物 4-HNE 减少。在新生小鼠脑片糖氧剥夺模型中，该抑制剂同样表现出明显的细胞保护作用。
研究团队通过进一步筛选多种低浓度 ROS 诱导剂（DMNQ、tBOOH、H₂O₂、Elesclomol 等），发现它们均可通过 NRF2-HMOX1 轴抑制铁死亡，提示了“可控氧化”代表一类未被系统评估的铁死亡抑制策略。
该研究将 ERM-肌动蛋白骨架调控与细胞氧化还原适应机制相联系，为靶向 ERM 蛋白功能、肌动蛋白骨架重塑或 ROS 阈值精细调控的铁死亡干预提供了实验依据。同时，这一发现提示低剂量氧化剂可能是一类被低估的铁死亡小分子抑制剂，在未来铁死亡抑制剂的研究与筛选过程中，有必要系统评估候选化合物的 ROS 诱导能力，并充分关注其浓度依赖性的毒物兴奋效应（Hormesis）。
ERM抑制通过激活Actin-ROS-NRF2-HMOX1信号轴调控铁死亡
暨南大学生命科学技术学院黄俊祺副研究员、浙江大学爱丁堡大学联合学院Chew Ting Gang副教授、湛江中心人民医院庞丽娟教授及郭允苗副研究员为共同通讯作者。中山大学附属第三医院何容涵副主任医师为本研究提供了关键指导。硕士研究生乔梦浩、周丽群为文章共同第一作者。硕士研究生周敏华、方宇对项目作出了突出贡献。
论文链接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513310