撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
只有部分非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者受益于膀胱内卡介苗（BCG）治疗，且预测性生物标志物仍然缺乏。尽管尿液肿瘤 DNA（utDNA）分析前景广阔，但肿瘤邻近正常尿路上皮中的突变，即“场效应”（field effect），限制了其特异性。
2026 年 1 月 27 日，斯坦福大学Joseph C. Liao作为共同通讯作者，William Y. Shi、Kevin J. Liu作为共同第一作者，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为： Field-effect-informed urine liquid biopsy for bladder cancer 的研究论文。
该研究开发了一种新型尿液液体活检方法，能够更准确地预测膀胱癌患者对手术和卡介苗治疗的响应，从而实现个性化治疗。这项技术通过消除“场效应”（field-effect）带来的干扰，大大提高了检测的精准度。
场效应：尿液检测的“噪音”源
在膀胱癌中，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是一种常见类型，患者通常接受手术切除肿瘤，并辅以卡介苗（BCG）免疫治疗。然而，BCG 并非对所有患者都有效，且目前缺乏预测其疗效的生物标志物。
尿液肿瘤 DNA（utDNA）检测，是一种无创的监测方法，但存在一个关键问题：但肿瘤邻近的正常尿路上皮细胞中也存在体细胞突变，即“场效应”（field effect），从而导致假阳性结果，这就像背景噪音干扰了真正的信号。
研究团队首先发现，健康人群的尿液中，体细胞突变的发生率随年龄增长而增加，这种现象被称为“克隆性膀胱发生”（clonal cystopoiesis）。类似于血液中的克隆性造血，这表明年龄相关的突变积累在膀胱中也普遍存在。
创新方法：RePhyNERX 过滤“场效应”突变
为了解决“场效应”问题，研究团队开发了名为 RePhyNERX 的统计方法。该方法通过比较肿瘤样本和正常组织或治疗后尿液中的突变，识别并过滤掉可能来自“场效应”的突变，从而提升 utDNA 检测的特异性。
在训练队列中，使用治疗后尿液进行过滤的效果最佳，能显著区分患者预后（风险比 HR=12.6）。这意味着 RePhyNERX 能有效减少假阳性，使 utDNA 检测更可靠。
临床验证：区分三类治疗反应者
研究团队前瞻性收集了 61 名接受 BCG 治疗的 NMIBC 患者的尿液样本，在手术前、BCG 治疗前和治疗后三个时间点进行分析。通过 RePhyNERX 增强的 utDNA 检测，患者被分为三类分子响应类型：
1、手术完全响应者：手术后 utDNA 转为阴性，占比 39.3%。这些患者可能仅通过手术即可治愈。
2、BCG 响应者：治疗前 utDNA 阳性，但治疗后显著下降，占比 27.9%。
3、无响应者：治疗后 utDNA 持续阳性或上升，占比 32.8%。
结果显示，手术响应者和 BCG 响应者的复发风险极低（无复发率分别为 87.5% 和 100%），而无响应者 90% 出现复发。这表明 utDNA 监测能精准识别高危患者。
分子机制：为何有人对 BCG 有效？
通过肿瘤基因和RNA测序，研究团队首次区分了手术响应和 BCG 响应的生物标志物：BCG 响应者肿瘤突变负荷（TMB）更高，且富含免疫相关基因表达（例如干扰素信号、炎症反应），这表明 BCG 需要预存的免疫激活环境才能起效。手术响应者则无显著分子特征，但肿瘤侵袭性相关通路（例如细胞周期）更活跃。
此外，T 细胞/基质富集评分（TSE）高与 BCG 响应正相关，这与免疫检查点抑制剂的预测标志相似。
未来展望：个性化治疗的新路径
这项研究不仅提升了尿液液体活检的准确性，更开辟了个性化治疗的道路，例如，utDNA 阴性患者或可避免不必要的 BCG 治疗，减少副作用；utDNA 阳性患者可及早接受强化治疗。该技术仍需大规模临床试验验证，但无疑为膀胱癌管理带来了新希望。
此外，该方法可推广至其他癌症（例如肺癌、头颈癌），解决“场效应”问题。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01503-X