撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
免疫检查点抑制剂（ICI）用于癌症免疫治疗时，常常会受到免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）的限制。同时靶向肿瘤微环境和免疫检查点，是一种很有前景的方法，能够解决这一局限性。
2026 年 1 月 6 日，哥伦比亚大学程柯教授团队在 Nature 子刊Nature Biotechnology上发表了题为：Engineering bispecific exosome activators of T cells to target immune checkpoint inhibitor-resistant metastatic melanoma 的研究论文。
该研究开发了一种吸入式外泌体系统——T 细胞双特异性外泌体激活剂（ bispecific exosome activator of T cell，BEAT） ，其在外泌体表面实现PD-1和FZD8这 两种蛋白质的均匀 1：1 共展示 ， BEAT可同步招募并激活 CD8⁺ T 细胞重构肿瘤微环境（TME），在免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的黑色素瘤小鼠模型中，引发了显著的抗肿瘤活性。
在这项最新研究中，研究团队开发了一种吸入式外泌体系统，能够同时展示两种抑制性配体，并将其应用于治疗对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的黑色素瘤肺转移。
由于在这种情况下免疫排斥通常由 Wnt/β-catenin 信号转导介导，研究团队利用 Alix 分选结构域串联展示PD-1和FZD8，以阻断在免疫检查点抑制剂耐药的黑色素瘤中过表达的PD-L1和Wnt7b。这种名为T 细胞双特异性外泌体激活剂（bispecific exosome activator of T cell，BEAT）的技术，能够在外泌体表面实现两种蛋白质的均匀 1：1 共展示。
研究团队证明，BEAT 能够同时募集并激活 CD8⁺ T 细胞，从而重编程肿瘤微环境，在免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的黑色素瘤小鼠模型中产生强大的抗肿瘤活性。体内实验显示，这种吸入式 BEAT 疗效优于靶向 PD-L1/Wnt7b 的双联抗体疗法。
总的来说，这种串联蛋白展示的方法，可能适用于对多种免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的癌症。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02890-8