图1 精确靶向APC的Apt-circRNA的设计与优化
临床前研究
基于Apt-circRNA建立的疫苗可以在小鼠中激活了多个天然免疫传感通路，包括TLR1/2、TLR7/8和RIGI，导致强大的炎症信号和抗原递呈，与LNP递送的circRNA效果相当。Apt-circRNA疫苗在免疫系统正常的小鼠中诱导了针对一系列抗原特异性的CD8⁺和CD4⁺T细胞反应，主要由细胞毒性T细胞介导。
图2 Apt-circRNA有效靶向淋巴结和APC，诱导天然免疫反应。
研究还基于Apt-circRNA，开发了编码KRAS G12D/G12V新抗原的肿瘤疫苗（Apt-circRNA-KR2）。小鼠皮下给药后，负载抗原的Apt-circRNA通过适配体介导的靶向性，特异性有效地被局部APC内化，并被运输到引流淋巴结（DNL），驱动内源性抗原表达，有效激活抗原特异性T细胞，并诱导强大的免疫反应，介导小鼠模型中早期和晚期肿瘤的清除。在人源化的结直肠癌模型中，Apt-circRNA和PD-1拮抗剂的联合应用产生了协同的抗肿瘤作用，并显著重塑了肿瘤微环境。
图3 多价Apt-circRNA疫苗用于多种类型肿瘤实现强有力的联合免疫治疗。
图4 Apt-circRNA对HU-HSC-PDX结直肠癌模型的治疗作用。
首例临床试验
研究进一步在浙江萧山医院开展了一项临床试验，以评估APT-circRNA-KR2在健康志愿者中的安全性和诱导的早期免疫应答。
在首例人体（first-in-human）临床试验中，Apt-circRNA-KR2疫苗表现出高度的安全性，在剂量递增（n=9）和重复给药（n=3）队列的参与者中，只报告了一次短暂的流感样事件（1/12），并在12小时内消失；没有发生注射部位反应或≥2级不良事件（0/12），所有血液学和免疫指标在180d内均保持在正常范围。
此外，Apt-circRNA-KR2疫苗迅速诱导了强大的先天和适应性免疫，外周血单核细胞scRNA-seq图谱显示免疫反应特点为起效迅速和协调，包括B细胞、CD14⁺单核细胞和CD8⁺T细胞在内的APC在接种后12小时达到高峰，并在7天内恢复到基线水平。反应峰值在每次接种后不久恢复到基线，表明免疫周期短暂但可重复，可有效诱导可控的抗原特异性激活反应。
这些结果强调了Apt-circRNA良好的靶向免疫原性和安全性，展现其临床潜力。
图5 Apt-circRNA疫苗接种后人外周血单核细胞的单细胞转录组。
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撰写| circRNA
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice