*仅供医学专业人士阅读参考
双免联合方案为胆道癌精准治疗指路
撰文丨糖糖
胆道癌（BTC）是一种异质性强、侵袭性高的腺癌，约占胃肠道肿瘤的3%。过去十年，吉西他滨联合顺铂（GemCis）虽为晚期BTC的一线标准方案，但患者中位总生存期（OS）不足1年，临床需求远未满足。近年来，免疫治疗为实体瘤带来突破，如TIGIT抑制剂联合PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌、肝癌中显协同疗效，却尚未在BTC领域深入探索。
近期，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队在
Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：52.7）发表重磅研究，首次明确了PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合TIGIT抑制剂ociperlimab+GemCis用于晚期BTC一线治疗的疗效与安全性，填补了领域空白。
图1：研究截图
双免联合开启BTC治疗新方向
ZSAB-TOP研究为一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验，于2022年3月~2023年1月在中国3家中心纳入45例ECOG体力状态评分为0-1、预估生存期≥3个月、器官功能良好的不可切除晚期BTC患者。患者中位年龄为58.0岁（53.0岁-64.0岁），55.6%为男性，75.6%为肝内胆管癌（ICC），22.2%为胆囊癌（GBC），68.9%的TNM分期为IV期，60.0%存在转移病灶；40.0%为TIGIT⁺/PD-L1⁺，28.9%为TIGIT⁻/PD-L1⁺，24.4%为TIGIT⁻/PD-L1⁻。
表1：患者基线特征
入组患者接受联合治疗方案：替雷利珠单抗200mg 静脉滴注（每周期第1天），Ociperlimab 900mg 静脉滴注（每周期第1天），吉西他滨1000mg/m²+顺铂 25mg/m²（每周期第1、8天），21天为1周期，最多8个周期。免疫治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者退出；若免疫治疗停药，可继续接受GemCis至8周期。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、OS及安全性。
➤疗效实现突破
中位随访时间为14.6个月，中位治疗周期为8，3例（6.7%）仍在治疗。确认的ORR为51.2%（95% CI 35.1%-67.1%），高于历史对照（p=0.0003），其中3例达完全缓解（CR），18例达部分缓解（PR）。DCR率为82.9%（95% CI 67.9%-92.8%），13例（31.7%）达到疾病稳定（SD）；中位DoR为6.4个月（95% CI 4.2个月-12.5个月），23例缓解患者中50%缓解时间持续≥6个月。
图2：肿瘤缓解
中位PFS为7.7个月（95% CI 6.0个月-9.4个月），12个月PFS率为26.4%；中位OS为17.4个月（95% CI 11.7个月-未达到），12个月OS率为65.9%。
图3：PFS和OS的Kaplan-Meier分析
在亚组分析中，TIGIT⁺/PD-L1⁺患者的ORR高达75.0%（95% CI 47.6%-92.7%），显著优于其他亚组（TIGIT⁺/PD-L1⁻为0%，TIGIT⁻/PD-L1⁺为41.7%）。进一步分析显示，GBC和肝外胆管癌（ECC）患者的ORR达到100%，显著高于ICC（37.5%），这一差异可能与GBC/ECC中TIGIT⁺/PD-L1⁺患者比例更高（77.8%）有关。同时，局部晚期患者的ORR（71.4%）也明显高于转移性患者（40.7%），提示疾病分期同样与疗效密切相关。
图4：ORR的亚组分析
➤AE可控，耐受性良好
97.8%的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），其中60.0%为≥3级，主要为血液学毒性，如中性粒细胞减少（28.9%）、白细胞减少（26.7%）、血小板减少（17.8%）。42.2%的患者发生免疫相关不良事件（irAEs），多为1-2级，包括皮疹（20.0%）、甲状腺功能减退（8.9%），仅5例（11.1%）为≥3级（如皮疹、心肌炎）。15.6%的患者因TRAEs停用化疗，6.7%停用免疫治疗，无治疗相关死亡。
表2：AE
小结与讨论
本研究首次证实，PD-1抑制剂联合TIGIT抑制剂及GemCis的方案可显著改善晚期BTC患者的疗效：ORR达51.2%，较GemCis单药提高一倍以上，也优于既往PD-1抑制剂联合化疗所能达到的缓解率（26.7%–29.0%）；中位OS为17.4个月，较当前标准治疗延长近5个月，为晚期BTC的一线治疗提供了新的选择。
机制上，TIGIT与PD-1协同抑制呈现显著优势：TIGIT通过阻断CD226活化抑制NK/T细胞功能，而PD-1抑制剂可上调TIGIT表达，双重阻断进一步解除免疫抑制，产生“叠加效应”。亚组分析显示，TIGIT⁺/PD-L1⁺患者获益尤为显著（ORR为75%），提示该生物标志物组合可用于潜在疗效预测及精准治疗策略制定。综上所述，该双免疫联合化疗方案为晚期BTC提供了更优的一线治疗选择，III期试验如能验证其疗效，有望推动该策略写入临床指南，引领BTC治疗进入“双免疫新时代”。
参考文献：
[1]：Shi, G., Huang, X., Ma, L. et al. First-line tislelizumab and ociperlimab combined with gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer (ZSAB-TOP): a multicenter, single-arm, phase 2 study. Sig Transduct Target Ther 10, 260 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02356-y
本文来源：医学界肿瘤前沿
责任编辑：Sheep
*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。